WASP белки активируют комплекс Arp2/3 при индукции ламеллиподий
Сложность с дендритной моделью нуклеации филаментов состояла в том, что эффективность комплекса Arp2/3 для нуклеации (инициации зарождения) невелика. Таким образом, кажется необходимым наличие некоторого стимулирующего механизма.
Открыты потенциальные пути трансдукции сигналов от активных Rac и Cdc42 для полимеризации актина в ламеллиподии и филоподии. Из многих эффекторных белков, которые специфически взаимодействуют с GTP-Cdc42 только белок гематопоэтического синдрома Вискотта-Алдриха ( WASP ) и член того же семейства N-WASP обеспечивают прямое присоединение к актиновым комплексам путем активации нуклеирующей активности комплекса Arp2/3.
Указания о существовании регуляции комплекса Arp2/3 первоначально поступили из исследований Велш и др. [ Welch, ea 1998 ], показавших, что белки Listeria ActA существенно усиливают нуклеационную активность комплекса Arp2/3. Позже, клеточные аналоги ActA с таким же эффектом усиления активности были идентифицированы как WASP [ Yarar, ea 1999 ], N-WASP (neuronal WASP) [ Rohatgi, ea 1999 ], Scar/WAVE [ Machesky, ea 1999 ] и Bee1p (гомолог WASP) [ Winter, ea 1999 ].
Гомологичные C-концевые области WASP-подобных протеинов играют ключевую роль в активации нуклеации актиновых филаментов комплексом Arp2/3. Необходимым и достаточным условием для стимуляции является присутствие трех компонент:
V домена гомологичного верпролину (VHD, WH2) (verprolin homology domain, также называемого WASP гомологичным доменом 2
C: кофилин-гомологичной последовальности (cofilin- homology sequence (С)) и
A: кислой зоны (acidic region) [ Rohatgi, ea 1999 , Machesky, ea 1999 , Winter, ea 1999 ]. V-домен связывает G-актин [ Macheslcy, ea 1998 , Miki, ea 1998 ], тогда как C домен связывает p21 субъеденицу комплекса Arp2/3 [ Macheslcy, ea 1998 ].
В дрожжах две субъеденицы комплекса Arp2/3 , а именно Arc15p и Arc19p вовлечены в процесс [ Winter, ea 1999 ].
Стимуляция нуклеации филамента может быть следствием связывания области VCA как с Arp2/3 комплексом так и с актиновым мономером, причем связывания в такой ориентации, которая стимулирует соединение, создавая таким образом, зародыш для дальнейшего удлинения [ Macheslcy, ea 1998 ]. Основываясь на стуктурных свидетельствах была предложена детальная модель предполагаемых конформационных изменений в комплексе Arp2/3.
In vitro фосфатидулинозитол(4,5)-бифосфат и GTP-Cdc42 могут активировать N-WASP действуя совместно, и поэтому было предположено, что N-WASP может, будучи привлеченным к мембранам и активированным там, воздействовать на протрузию филоподии и/или ламеллиподии [ Pantaloni, D. et al. (2001) ]. Однако недавние исследования клеток из линий, лишенных N-WASP показали, что N-WASP не является существенным для формирования филоподий, обусловленного Cdc42 [ Lommel, S. et al. (2001) , Snapper. S.B.et al. (2001) ] и поэтому требуется ревизия существующих моделей функционирования N-WASP в сборке актина [ Pantaloni, D. et al. (2001) , Bear,J.E.et al. (2001) ].
Смотрите также:
