WASP Белки
Gene: [19q133/VASP] vasodilator-stimulated phosphoprotein
Ген, расположенный на проксимальном плече Х-хромосомы (участок Хр11.22-11.23 ) вблизи центромеры , кодирует 501-членный богатый пролином цитоплазматический белок, который экспрессируется только в лимфоцитах и мегакариоцитах и называется белком синдрома Вискотта-Олдрича (WASP, Wiskott-Aldrich syndrome protein). WASP связывает CDC42H2 и rac , принадлежащие к Rho-семейству ГТФ . По-видимому, он контролирует сборку нитей актина , необходимую для образования микропузырьков на пути прохождения внутриклеточного сигнала от протеинкиназы С и тирозинкиназы . Носителей дефекта можно выявить по неслучайной инактивации Х-хромосомы в ряде линий кроветворных клеток или по наличию вредной мутации соответствующего гена
WASP-белки являются медиаторами активированных белков Rас и Сdс42 ; повышение уровня экспрессии WASP-белков в культурах клеток вызывает полимеризацию актина [ Aspenstrom, ea 1996 , Symons, ea 1996 , Kolluri, ea 1996 , Miki, ea 1996 , Miki, ea 1998 , Miki, ea 1998 ].
WASP и N-WASP - это родственные белки, экспрессирующиеся в разных тканях. WASP экспрессирован в гемоатопоэтических клетках , тогда как N-WASP более обычен. Bee1p это дрожжевой гомолог WASP [ Li. ea 1997 ]. Scar/WAVE [ Bear, ea 1998 , Mild. ea 1998 ] весьма схож с WASP и N-WASP в области С-конца, но различается по N-концевому домену [ Mild. ea 1998 , Macheslcy, ea 1998 ]. Гомологичные C-концевые области WASP-подобных протеинов играют ключевую роль в активации нуклеации актиновых филаментов комплексом Arp2/3 .
Мутации в гене WASP встречаются у больных, страдающих синдромом Вискотт-Алдрича , заболевания, воздействующего на клетки крови, в частности на тромбоциты и Т-лимфоциты. У больных с синдромом Вискотт-Алдрича снижено количество тромбоцитов, а также ослаблен иммунный ответ ( Kirchhausen T., Rosen F.S., 1996 ).
Детальный морфологический анализ Т-клеток больных, страдающих синдромом Вискотт-Алдрича, выявил необычную форму этих клеток, по сравнению с контролем, что послужило основой для предположения, что WASP играет важную роль в организации актинового цитоскелета в этих клетках. Кроме того, при анализе аминокислотной последовательности WASP обнаружились определенные сходства с VISP ( vasodilator-stimulated phosphoprotein ), для которого его связывание актиновыми филаментами было установлено. Было показано, что оверэкспрессия WASP вызывает появление больших цитоплазматических кластеров полимеризованного актина, которые оказывались колокализованными с WASP ( Symons M. et al., 1996 ).
Этот эффект может быть ослаблен введением доминантно- негативного Cdc42 , что показывает, что WASP может быть цитоскелетным белком и его взаимодействие с актином может контролироваться Cdc42 . Так как WASP экспресируется только в клетках крови, эти результаты никак не объясняют индукцию образования филоподии у фибробластов, однако возможно, что изоформы WASP существуют и в других клетках.
Отдельно взятый С-концевой домен WASP-белков стимулирует полимеризацию актина гораздо активнее, чем целый белок. Это объясняется тем, что Аrр2/3-связывающая часть белка в норме скрыта за счет третичной структуры [ Kim, ea 2000 ]. Присоединение активированного Сdс42 и фосфоинозитидов в полной мере раскрывает способность N-WASP к стимуляции Arр2/3 [ Rohatgi, ea 1999 , Miki, ea 1998 ]. Эти данные составили принципиально новую схему стимуляции полимеризации актина Rho-белками вблизи плазматической мембраны.
WASP белки активируют комплекс Arp2/3 при индукции ламеллиподий
Смотрите также:
