HPRT Ген: мутации
В основе синдрома Леша-Найхана и подагры лежат мутации гена гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. В зависиммости от тяжести мутационного повреждения гена происходит частичная утрата ферментативной активности, что приводит к развитию подагры, или полная утрата ферментативной активности, обуславливающая развитие синдрома Леша-Найхана.
Первая мутация гена была зарегистрирована Wilson J.M. в 1983 году. Полный спектр идентифицированных мутаций представлен в табл. HPRT m.
Исследования мутантных форм фермента гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы были начаты в 70-х годах. Полученные данные показали разнообразие мутационных повреждений гена - выделенные от больных мутантные формы фермента отличались от нативного фермента по термолабильности, молекулярному весу, концентрации фермента в эритроцитах и лимфобластах, стаблиьности in vivo, уровню иммунореактивного ГФРТ, абсолютной специфической активности, константе Михаэлиса, чувствительности к ингибированию, электрофоретической подвижности, изоэлектрической точке и так далее ( Arnold W.J.,1972 ; Francke U.,1976 ; Strauss M.,1981 ; Gibbs R.A.,1987 ; Wilson J.M.,1984a ; Wilson J.M.,1982a ; Wilson J.M.,1981 ; Upchurch K.S.,1975 ; Ghangas G.S.,1975 ; Snyder F.F.,1984 ; Snyder F.F.,1989 ).
Первые мутационные повреждения фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы у больных были установлены с помощью пептидного сиквенса. Так были выявлены аминокислотные замены в 50 положении arg-gly (ГФРТ Toronto) ( Wilson J.M.,1983a ), в 109 положениее ser-leu (ГФРТ London) ( Wilson J.M.,1983b ), в 193 положении asp-asn (ГФРТ Kinston) ( Wilson J.M.,1983c ), в 103 положении ser-arg (ГФРТ Munich) ( Wilson J.M.,1984b ).
Впоследствии нуклеотидные замены определены кДНК-клонированием с последующим секвенированием ( Fujimori S.,1988 ; Fujimori S.,1989 ; Davidson B.L.,1988a ; Davidson B.L.,1988c ; Davidson B.L.,1989a ; Simpson D.,1988 ; Sinnett D.,1988 ).
В настоящее время мутации гена устанавливаются методами ПЦР с последующим секвенированием ( Davidson B.L.,1988b ; Davidson B.L.,1989b ; Gibbs R.A.,1990 ; Fujimori S.,1990 ; Cariello N.F.,1988 ; Gordon R.B.,1991 ; Tarle S.A.,1991 ; Sculley D.G.,1991 ).
Смотрите также:
