ATM бБелки, регулирующие длину теломер и продолжительность жизни клеток
Фибробласты, изолированные у больных AT , имеют сокращенный срок жизни и рано стареют [ Shiloh, ea 1982 ]. Показано, что при AT длины теломерных рестрикционных фрагментов в лимфоцитах [ Metcalft.J. ea 1996 ] и стареющих фибробластах человека [ Vaziri, ea 1997 ] меньше нормы. Отсутствие ATM ведет к ускоренной потере теломерной ДНК в ходе клеточных удвоений [ Vaziri, ea 1997 ]. Эти данные согласуются с гипотезой, что AT участвует в регуляции длины теломер у человека. Высказано предположение, что распознающий облучение р53-зависимый контрольный пункт в Gl-фазе нарушен в клетках больных AT [ Kastan, ea 1992 ]. На основании предварительных результатов экспериментов с В-клетками, трансформированными вирусом EBV, было высказано предположение, что AT действует иерархически выше от р53 и участвует в регуляции или активации белка р53 в ответ на повреждение ДНК. В отличие от этих результатов уровень и регуляторная активность белка р53 при введении некоторых радиомиметиков , например цис-платины , остаются на уровне, характерном для нормальных контрольных клеток [ Zhang, ea 1996 ]. Дальнейшие исследования также показали, что р53-зависимый контрольный пункт, отвечающий на ионизирующую радиацию , интактен и лишь слегка задерживается с ответом у штаммов фибробластов, выделенных от больных AT [ Lu, ea 1993 ]. Мы получили дальнейшие доказательства того, что повышенная при старениии ДНК-связывающая активность белка р53 характерна и для фибробластов, происходящих от больных AT [ Vaziri, ea 1997 ].
Эти данные показывают, что отсутствие ATM может вызывать два разных эффекта в фибробластах:
1) отсутствие ATM ускоряет потерю теломерной ДНК, что в конечном итоге ведет к старению;
2) поскольку ATM и р53 взаимодействуют [ Walters ea 1997 ], связывание ATM с р53 могло бы потенциально вести к инактивации р53. В фибробластах больных AT, не имеющих белка ATM, это взаимодействие аннулировано, что приводит к гиперактивации белка р53 в стареющих клетках. Учитывая сильное и преждевременное старение клеток AT, можно заключить, что эти сценарии не исключают друг друга.
Смотрите также:
