Каскадная модель клеточного старения (потеря теломер-повреждения ДНК)
Достижения в понимании работы опухолевых генов-супрессоров, контроля клеточного цикла и теломерной биологии привели нас к формулированию "гипотезы потери теломер-повреждения ДНК" как основы клеточного старения [ Vaziri, ea 1996 ]. Длинные теломеры, которые регулируются комплексом из нескольких белков, в норме не вызывают остановку клеточного цикла. Потеря критического количества теломерной ДНК может произойти из-за инактивации белка, участвующего в регуляции теломер, как ATM .
Критическое укорочение теломер может также происходить в силу действия проблемы концевой репликации или по иным причинам. Критическое укорочение теломер в культурах фибробластов человека, близких к старению, приводит к формированию дицентрических хромосом . Эти хромосомы рвутся в ближайшем цикле митоза и этот разлом приводит к активации белка р53 с последующей суперэкспрессией р21 и IGF-BP3 . Белок р21 может связываться с CDK2 и CDK4 , подавляя их активность. Это может привести к неспособности pRB к фосфорилированию, которое необходимо для прохождения G1. С другой стороны, такие белки, как IGF-BP3, могут работать в аутокринно-паракриновой петле путем связывания с IGF-фактором и, таким образом, нейтрализовать митогенетическую активность ростовых факторов. Частично этим можно объяснить отсутствие реакции стареющих клеток на сыворотку и факторы роста . Суперэкспрессия других белков, например р16 , может также приводить к недофосфорилированию RB и неспособности пройти через G1 . Все вместе эти избыточные механизмы нужны для того, чтобы обеспечить старение, а значит, и ограниченную продолжительность жизни клеток человека. Связанное со старением повреждение ДНК ( SAD ) (см. Рис 1 waz ) может быть тем правдоподобным пороговым механизмом, который после однократного запуска активирует программу клеточного старения . Мы предполагаем, что белок р53 является иерархически высшим пороговым датчиком, который запускает каскад процессов старения в ответ на критическое укорочение теломер.
Смотрите также:
