Тирозинэмия наследственная первого типа (НТ1): генная терапия
Болезнь вызывается дефектом в гене фумарилацетоацетат гидролазы ( FAH ).
Была создана трансгенная мышь с нокаутированным геном, кодирующим этот фермент. Гомозиготные нокаутированные мыши погибали на 12 день после рождения. Они хорошо моделировали наиболее острую форму НТ1. Мышь подвергали лечению лекарством, которое уменьшает гепатотоксичность у больных НТ1. Это лекарство спасало мышей от совсем уж ранней смерти. Правда, затем у них развивалась гепатоцеллюларная карцинома , абсолютгно похожая на соответствующую карциному у пациентов, страдающих от НТ1. Была высказана гипотеза (она основана на определенных наблюдениях клиницистов), что гепатоциты, в которых будет экспрессироваться нормальный фермент FAH, должны иметь преимущества в скорости роста по сравнению с гепатоцитами, в которых этот ген не функционирует. Действительно, трансплантация больной нокаутированной мыши всего 1000 гепатоцитов, взятых от конгенной мыши, экспрессирующей нормальный фермент, приводила к потрясающему результату: в печени этой больной появлялось громадное количество нормальных гепатоцитов. (Конгенная мышь, congenic по-английски, это мышь, отличающаяся от данной мыши только в области гена, кодирующего FAH. Вот она ценность мыши! Попробуйте найти конгенных людей.).
И когда ей вводили в воротную вену гепатоциты, трансформированные ретровирусом, содержащим здоровый ген, результат был аналогичным. В результате больное животное приобретало нормальную функцию печени и спокойно выживало без обработки лекарством, упомянутым выше. Это очень важный результат. Он показывает нам некую общую идею: как важно было бы обеспечивать селективные преимущетсва клеткам, которые несут здоровый ген, после генно-инженерных манипуляций. Тогда они могут постепенно вытеснять немодифицированные больные клетки и стоновятся хозяевами положения, давая больному тот продукт, от отсутствия которого он страдает. Такие селективные преимущества можно заранее предусматривать, вводя, наряду с геном исцелителем, гены, специально предназначенные для придания трансформированным клеткам селективных преимуществ. Например, при генной терапии рака пытаются вводить для этих целей гены множественной устойчивости к лекарствам (MDR) в клетки костного мозга.
Смотрите также:
