Тромбин: роль в воспалении и свертывании крови
Ключевым моментом развития воспалительного ответа и последующей активации свертывания крови является экспонирование тканевого фактора на поверхности клеток эндотелия и активированных моноцитов при повреждениях или дисфункциях эндотелия, вызываемых баллонной ангиопластикой, бактериальными токсинами, вирусной инфекцией, цитокинами (TNF, IL-I и др.), окисленными липопротеинами, определенными факторами роста [ Taubman, ea 1997 , Osterud, ea 1997 , Libby, ea 1998 ].
В кровотоке примерно 1% фактора VII находится в двухцепочечной форме VIIa, расщепленной по Arg152, но в конформации, не позволяющей ему контактировать с плазменными факторами свертывания и активировать их [ Mann, ea 1999 ]. Только после связывания с тканевым фактором фактор VIIa изменяет конформацию и приобретает способность активировать факторы IX и Х свертывания крови. Сначала образуется небольшое количество фактора Ха , который стимулирует появление следовых количеств тромбина, достаточных для активации кофакторов - факторов V и VIII - в активные формы (факторы Va и VIIIa). Активация этих двух кофакторов существенна для образования эффективных катализаторов свертывания, связанных с фосфолипидами мембраны клетки и ионами Са, а именно: комплекса фактора IХа с фактором VIIIa , называемого тенназой , который активирует фактор X , и комплекса фактора Ха с фактором Va , называемого протромбиназой , который превращает протромбин в тромбин. Эти комплексы в 10#5 - в 10#6 раз более активны, чем входящие в них сериновые протеиназы. Активация фактора Х тенназой примернр в 50 раз более эффективна, чем комплексом фактор VIIa - тканевой фактор.
Открытие ингибитора внешнего пути свертывания крови TFP1 (ингибитора пути тканевого фактора) , присутствующего в плазме, тромбоцитах и сосудистой стенке, который с высоким сродством связывает сначала фактор Ха, а затем комплекс фактор VIla-тканевой фактор и, таким образом, ограничивает образование фактора Ха, позволило предположить, что для эффективного образования фактора Ха в условиях in vivo необходима генерация наряду с комплексом фактор VIIa-тканевой фактор также комплекса фактор IXa-фактор VIIIa [ Mann, ea 1999 , Mann, ea 1990 ]. В пользу этой гипотезы свидетельствуют известные данные о тяжелом клиническом течении гемофилии А , при которой вследствие нарушения в структуре гена фактора VIII снижена его кофакторная функция. Кроме того, генерация тромбина при воспалении может осуществляться на поверхности активированных моноцитов механизмом, независимым от тканевого фактора и фактора VII свертывания крови. Активация моноцитов приводит к экспонированию на их поверхности адгезивных белков, в том числе интегринов альфаМбета2 , называемых также Мас-1 или CDllb / CD18 , принадлежащих к семейству бета2-интегринов, которые наряду с другими белками связывают фактор Х свертывания крови. Катепсин G , освобождающийся из активированных лейкоцитов, вызывает ограниченный протеолиз фактора X, связанного с мембраной, в активную форму Ха, способную превращать протромбин в тромбин [ Plescia, ea 1996 ].
Смотрите также:
