Вирусные инфекции и программированная смерть клеток
Программированная смерть клеток играет многоплановую роль при вирусных инфекциях.
Во-первых, инфицированные клетки специфически распознаются иммунными цитотоксическими лимфоцитами и уничтожаются ими посредством апоптоза . При этом лимфоциты-киллеры впрыскивают в инфицированные клетки-мишени протеазу гранзим В , которая специфически активирует каспазы 3, 7, 8, 9 и проапоптозный белок Bid , индуцируя быстрый апоптоз. Далее возникшие клеточные обломки в форме апоптозных телец подвергаются фагоцитозу и элиминации в организме-хозяине.
Во-вторых, процесс апоптоза или некроза запускается в самих клетках при инфекции различными вирусами, что ведет к их самоуничтожению. Этот процесс имеет вирусспецифические и клеточные особенности и характеризуется значительным разнообразием апоптозных путей у различных вирусов. Это многообразие определяется в первую очередь широким спектром вирусных ингибиторов апоптоза, воздействующих на различные этапы клеточной апоптозной программы.
К таким ингибиторам, кодируемым вирусами, относятся специфические белки, нарушающие рецепцию лигандов и индукцию сигналов апоптоза (например, белок ЗA полиовируса , RID аденовируса , Е6 папилломавирусов , NS5A вируса гепатита С и др.), блокирующие активацию и антиапоптозные пути транскрипционного фактора NF-kB ( RID аденовируса , N1L вируса осповакцины и K1L вируса осповакцины , Tax вируса Т-лейкемии , VP4 ротавируса , gD вируса герпеса ), ингибирующие клеточные каспазы ( CrmA вируса оспы коров , р35 бакуловируса , р49 вируса ядерного полиэдроза ), индукторы антиапоптозного пути PI3k-Akt ( НВх вируса гепатита В , NS1 вируса гриппа, вируса Коксаки ВЗ , вируса гепатита С ), гомологи антиапоптозного семейства Bcl-2 ( vBcl ) и ингибиторы Bak , Вах , Bid - антагонисты Bcl-2 ( BHRF1 вируса Эпштейна-Барр , герпесвируса , A179L вируса африканской чумы свиней , Е1В-19К аденовируса , F1L вируса осповакцины , vMIA цитомегаловируса , vICA цитомегаловируса , М11L вируса миксомы ), ингибиторы vFLIP активации каспаз ( К13 вируса саркомы Капоши , Orf71 герпесвируса , МС160 вируса контагиозного моллюска ).
С помощью перечисленных ингибиторов вирусы сдерживают быстрое развитие апоптоза в инфицированных клетках на ранних этапах инфекции, чтобы осуществить свою репликацию. Это так называемая антиапоптозная фаза. На более поздних сроках инфекции после завершения логарифмической стадии размножения вируса наступает фаза развития апоптоза, которая заканчивается гибелью клетки.
Обнаружена и другая интересная особенность взаимодействия вируса и апоптозной реакции клетки на вирусную инфекцию. Некоторые вирусы используют клеточные медиаторы апоптоза для усиления своего размножения. Так, например, в клетках, инфицированных вирусом гриппа A , активация каспазы 3 на начальных этапах апоптоза стимулировала ядерный экспорт вирусного нуклеокапсида и его включение в состав синтезируемых вирионов. У неструктурных белков NS1 парвовирус алеутская болезнь норок и NS5A вируса гепатита С обнаружена активация после разрезания клеточными каспазами, которая способствовала репродукции зрелого вируса. Асковирус насекомых кодирует каспазу, которая запускает апоптоз клеток, а сам вирус реплицируется в апоптосомах и затем диссеминирует в составе апоптозных телец .
Принципиально иной тип позитивного симбиоза апоптоза и вируса возникает при вирусной индукции трансапоптоза в иммунных клетках. Например, вирусы герпеса , ВИЧ , филовирусы способны индуцировать апоптозную гибель лимфоцитов хозяина и тем самым замедлять свою элиминацию и облегчать размножение в организме хозяина. Приведенные примеры наглядно показывают, что вирусы входе эволюции могут приспосабливаться к защитной апоптозной реакции клеток двояко: с одной стороны, посредством специфических механизмов ингибирования апоптоза, а с другой - использования элементов апоптозной программы клеток для усиления своей репродукции.
На развитие апоптоза инфицированных клеток влияет не только вирус, но и сама клетка-хозяин. При заражении различных клеток одним вирусом могут наблюдаться вариации клеточной гибели, в которой может доминировать апоптоз , некроз и/или аутофагия . Так, установлено, что вирус гриппа A обладает способностью индуцировать апоптоз в большинстве типов эпителиальных клеток, однако при инфекции ряда клеточных линий, таких как культура клеток кишечного эпителия человека САСО-2, макрофагальных и бронхоэпителиальных клеток мыши, этот вирус вызывал некротический тип клеточной гибели. Инфекция кортикальных нейронов вирусом Синдбис вызывала их гибель по механизму апоптоза, тогда как инфекция моторных нейронов спинальной хорды характеризовалась аутофагией и признаками некроза. Вполне понятно, что доминирование того или иного типа клеточной смерти имеет значение для патогенеза вирусного заболевания, поскольку влияет на уровень воспаления в различных органах и тканях при вирусных инфекциях.
Смотрите также:
