Специфический гуморальный противовирусный иммунитет
Доказана огромная роль гуморального звена иммунного ответа, обусловленного антителами (AT) , наряду с Т-клеточными факторами иммунитета в противовирусной защите.
Гуморальные антитела представляют собой не что иное, как иммуноглобулиновые антиген-связывающие рецепторы В-лимфоцитов . В основе специфичности AT лежит соответствие, взаимная комплементарность активного центра AT пространственной конфигурации антиген-детерминанты.
Различают тимусзависимые и тимуснезависимые антигены (АГ) . В-клеточный ответ на тимуснезависимые АГ начинается с того, что антигенпрезентирующие клетки (АПК) транспортируют вирус для прямой индукции В-лимфоцитов. Последние избирательно распознают и взаимодействуют с чужеродным АГ, после чего начинают активно пролиферировать с образованием клонов идентичных клеток с дальнейшей дифференцировкой в АТ-продуцирующие плазматические клетки , секретируюшие специфические гуморальные AT.
Большинство вирусных АГ являются тимусзависимыми, а это значит, что В-клеточный иммунный ответ на такие АГ нуждается в помощи медиаторов, продуцируемых Th2-клетками . В этом случае АПК сначала презентируют АГ-детерминанты, ассоциированные с МНС II , Th-клеткам (T-хелперам) , которые уже активируют В-клетки.
Несмотря на существование тимуснезависимого гуморального ответа, в частности, в отношении АГ вируса гриппа A , есть основания полагать, что тимусзависимый АТ-ответ наиболее эффективен.
Мономер молекулы иммуноглобулина (Ig) состоит из 2 идентичных тяжелых и 2 легких цепей, соединенных в определенную структуру дисульфидными связями. Каждая цепь содержит вариабельные и константные области.
Ввиду различий в константных областях тяжелых цепей иммуноглобулины подразделяются на пять классов: IgM , IgG , IgA , IgE и IgD , значение которых в противовирусном иммунитете неодинаково. Наибольшую роль играют IgG, IgM и IgA.
Молекула IgG имеет два АГ-связывающих центра, образованных гипервариабельными участками тяжелой и легкой цепей вариабельной области. При расщеплении папаином возникает уникальный АГ-связывающий Fab-фрагмент , расположенный в вариабельной области молекулы, и функционально-активный Fc-фрагмент , локализованный в константной области, участвующий во взаимодействии AT с комплементом , Fc-рецепторами различных клеток и др.
Молекула IgM имеет пентамерную структуру и 10 активных центров. Антитела класса IgM возникают в результате первичной реакции организма на антиген. Они появляются первыми на ранних стадиях инфекции. Полагают, что они эффективны в виролизисе и агглютинации вируса. IgM синтезируются без помощи CD4+-Т-клеток, но секретируемые этими клетками цитокины необходимы, как правило, для переключения с IgM на синтез IgG.
IgG образуются в более поздние сроки, чем IgM. Они составляют 70-80% иммуноглобулинов сыворотки крови. Различают системный и локальный IgG-ответ. Гуморальные IgG играют важную роль в протективном иммунитете при острых и хронических инфекциях, они участвуют в элиминации вирусов, контролировании репликации вирусов и защите от реинфекции. IgG особенно эффективны в нейтрализации вирусов. Известно также, что различные подклассы IgG обладают неодинаковой нейтрализующей активностью. Вирус-нейтрализующая активность коррелировала, в частности, с подклассами IgG1 и IgG3 анти- ЦМВ -АТ. Очень существенно, что антитела IgG могут проникать через плаценту от матери к плоду и обеспечивать трансплацентарный иммунитет .
Секреторные IgA наряду с IgG определяют локальный иммунитет. Поступая из сыворотки или синтезируясь в слизистых оболочках, они важны для формирования местного иммунитета при вирусных инфекциях респираторного, кишечного, генитального трактов. Полагают, что сывороточные AT и ЦТЛ являются основными факторами, от которых зависит исход инфекционного процесса и выздоровление организма, тогда как перекрестно реагирующие секреторные IgA имеют существенное превентивное значение: они предупреждают возникновение инфекций, вызываемых разными вирусными вариантами ( вируса гриппа A , например).
Антитела действуют как на свободный внеклеточный вирус путем его нейтрализации, виролизиса, агглютинирующего, опсонизирующего эффектов и др., так и на внутриклеточный вирус, участвуя в разрушении инфицированных клеток-мишеней с помощью эффекторных клеток или комплемента.
Нейтрализация внеклеточного вируса антителами в основном осуществляется согласно следующим механизмам:
а) путем ингибирования репликации вируса за счет утраты им способности адсорбироваться на чувствительных клетках и проникать в них;
б) посредством виролизиса (деструкции вируса), когда AT действуют в комплексе с факторами комплемента и/или эффекторными клетками;
в) путем образования иммунных комплексов АГ-AT, которые поглощаются макрофагами и подвергаются фагоцитозу .
Нейтрализующая активность антител зависит от их аффинности и авидности . Аффинитет - это степень сродства AT и АГ, выражающаяся константой равновесия и определяющая прочность их взаимодействия под влиянием межмолекулярных нековалентных связей. Авидность AT характеризует прочность связи АГ с двумя активными центрами молекулы IgG.
На ранних стадиях инфекции образуются менее авидные AT, легко диссоциирующие из комплексов с вирусом. Вторичный иммунный ответ развивается быстрее и проявляется более эффективно, нежели первичная реакния на АГ. Это объясняется тем, что в организме сохраняются В-клетки памяти , стимулирующие синтез высокоаффинных AT (М и G).
Доказано защитное действие вируснейтрализующих IgG при многих вирусных инфекциях. Установлена прямая зависимость между титрами специфических AT в крови переболевших или вакцинированных лиц и резистентностью к вирусным инфекциям.
Антитела могут обусловливать лизис вирус-инфицированных клеток:
а) вызывая активацию системы комплемента , когда комплексы AT-АГ+комплемент присоединяются к СЗ-рецепторам инфицированных клеток ( АТ-опосредованная комплемент-зависимая цитотоксичность );
б) участвуя в реакции АТ-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АКЗЦ) . В последнем случае AT, будучи связаны своим специфическим Fab-фрагментом с вирусным АГ на поверхности инфицированной клетки, свободным Fc-участком взаимодействуют с Fc-рецепторами эффекторных клеток - моноцитов , макрофагов , NK , полиморфноядерных лейкоцитов или лимфоцитов, которые и осуществляют цитолиз клеток-мишеней.
Установлено in vitro и in vivo (на животных моделях и на людях) значение АКЗЦ в защите от ВПГ , в контроле гриппозной инфекции , ВИЧ-инфекции и др.
Ответ, обусловленный AT, иммунологически высокоспецифичен, отдельные клоны В-клеток чрезвычайно тонко распознают различные АГ-детерминанты в составе вирусных белков-антигенов.
Если рецептор Т-лимфоцитов распознает всю сложную молекулу белка в целом, несущую несколько различных детерминант, то АГ-связывающий Ig-рецептор В-клеток имеет более узкую специфику и распознает единичные детерминанты.
Гуморальный ответ организма формируется по отношению к определенным типам вирусов, к отдельным белкам и АГ-детерминантам вирусных белков. Но наряду с этим также имеет место индукция перекрестно реагирующих AT, возникающих на общие АГ гетерологичных вирусов, что немаловажно для предупреждения инфекций, обусловленных разными вирусными вариантами, в т.ч. при вакцинации.
Высокая специфичность AT не всегда, к сожалению, совпадает с их эффективностью.
Неодинакова защитная роль AT и Т-лимфоцитов при различных вирусных инфекциях, что зависит прежде всего от природы и свойств самого возбудителя и механизмов патогенеза инфекционного процесса. Взаимоотношения отдельных звеньев иммунитета при острых инфекциях отличаются от таковых при хронических и латентных вирусных инфекциях. В частности, показано, что CD8+ЦТЛ не нуждаются в помощи CD4+Т-клеток для элиминации вируса лимфоцитарного хориоменингита (ЛХМ) в острой фазе инфекции, и напротив, CD4+-хелперы существенно влияют на благоприятный исход хронической ЛХМ-инфекции.
Смотрите также:
