Pgp-МЛУ: преодоление
В связи с клинической значимостью Pgp работы по поискам путей ингибирования его активности привлекли внимание многих исследователей и фармацевтических компаний.
Было найдено немало разнообразных соединений, преодолевающих в эксперименте Pgp-МЛУ: блокаторы кальциевых каналов ( верапамил , нифелдипин и др.), гипотензивные средства ( резерпин ), антибиотики ( цефалоспорины , грамицидин , пуромицин ), иммуносуппрессоры (в первую очередь циклоспорин и его производные) и многие другие гидрофобные препараты [ Sandor V. et al, 1998 ]. Их объединяют лишь низкая молекулярная масса, гидрофобность и наличие ароматического кольца в молекуле. Для некоторых из них (например, для верапамила) показаны связывание с молекулой Pgp и конкуренция за связывание с лекарствами - субстратами Pgp.
Естественно, все эти многочисленные блокаторы Pgp найдены в опытах in vitro с использованием культур клеток, отобранных на Pgp-МЛУ. Опыты с культурами показывают, что проблема преодоления Pgp-МЛУ сложна: например, влияние верапамила на клетки с 200-кратной устойчивостью к винбластину приводило к снижению резистентности примерно вдвое, однако перекрестная устойчивость к доксорубицину почти не изменялась [ Beck W.T. et al, 1986 ].
Клинические испытания показали, что для большинства модификаторов Pgp-МЛУ не удается получить в крови больных концентрации, необходимые для преодоления лекарственной устойчивости, так как повышение дозы дает тяжелые осложнения [ Sandor V. et al, 1998 ].
Смотрите также:
