Ген E7 HPV "высокого риска": влияние на клеточный цикл
Основная функция гена E7 HPV "высокого риска" сводится к дерегулирующему эффекту на прохождение клеточного цикла и в основном индуцирует переход покоящихся клеток из G0 - в S-фазу .
Это осуществляется за счет активации некоторых клеточных генов под влиянием E7 и в результате прямого взаимодействия E7 с белками, регулирующими прохождение клеточного цикла.
В клеточном цикле можно выделить два основных этапа - репликацию генома и последующую редупликацию клеток. Эти два события разделены двумя фазами - G1 до репликации ДНК, и G2 - до митоза. Правильность прохождения цикла контролируется циклинзависимыми протеинкиназами ( CDK ). В нормальных клетках переход из G0-фазы запускается факторами роста и рецепторами этих факторов, специфичными для данного типа клеток. На этом этапе ростовые факторы активируют экспрессию циклинов D-типа и ассоциированных с ними киназ ( CDK4 или CDK6 ), индуцируя переход клеток в G1-фазу. Это сопровождается в свою очередь активацией циклина Е и циклина А и фактора транскрипции E2F-1 .
Белки семейства гена ретинобластомы ( pocket-белки - pRb , p107 , p130 ) блокируют прогрессию клеточного цикла путем взаимодействия с клеточными транскрипционными факторами семейства E2F и DP . Pocket-белки инактивируются в результате фосфорилирования по многим сайтам под действием CDK, что приводит к образованию транскрипционно активных гетеродимеров E2F/DP. Такие ингибиторы CDK, как p15 INK4B , p16INKY , p21WAF1 и p27KIP1 , задерживает клетки в G1-фазе путем ограничения фосфорилирования pRb и родственных белков [ Sherr С., 1996 ].
Ген E7 HPV16 обеспечивает переход клеток из G1- в S-фазу клеточного цикла и увеличивает пролиферативную активность первичных кератиноцитов и эпителиальных клеток молочных желез человека.
Ген E7 способен преодолевать контроль за прохождением клеточного цикла на границе G1/S, что позволяет предполагать, что E7 способен либо нейтрализовать, либо преодолевать блокирующий эффект физиологических ингибиторов CDK, таких как p21WAF и p27KIP1 , которые индуцируются p53 и удалением сыворотки [ Zerfass-Thome K. et al, 1996 ].
Ген E7 HPV16 способен взаимодействовать с белком гена- супрессора pRb105 , что приводит к возрастанию деградации pRb [ Boyer S. et al, 1996 ]. Это сопровождается индукцией активности семейства клеточных транскрипционных факторов, состоящих из множественных E2F/DР-гетеродимеров. E7 и E2F-1 связываются с различными сайтами на pRb [ Wu E. et al, 1993 ]. С участком CR2 на E7 связывается также pRb - родственный белок p107 [ Dyson N. et al, 1992 ]. На разных фазах клеточного цикла существуют два различных комплекса E2F-p107, но E7 селективно разрушает комплекс, специфичный для G1-фазы [ Zerfass K. et al, 1995 ].
Среди генов, которые активируются в результате освобождения E2F , идентифицирован ген E2 аденовируса типа 5 , а также гены, кодирующие B-myb , циклины А и циклин Е [ Phelps W. et al, 1991 , Lam E. et al, 1994 , Schuize A. et al, 1995 ].
Смотрите также:
