Ген бета-глобина: мутации гена
Бета-талассемия связана с нарушением синтеза бета-глобиновых цепей и обусловлена мутациями бета-глобинового гена или значительными престройками бета-глобинового кластера и представлена двумя вариантами - гомозиготной бета-0-талассемией и гетерозиготной бета+-талассемией. У больных бета-0 талассемией синтез бета-глобиновых цепей отсутствует; у больных бета+-талассемией синтез бета-глобиновых белков резко снижен.
Молекулярные повреждения бета-глобинового гена происходят вследствии
- делеций;
- мутаций в промоторной области, изменяющих транскрипционную активность;
- мутаций нарушающих сплайсинг мРНК (a-мутации на границе сплайсинга, b-мутации в консенсусной последовательности сплайсинга, c-мутации - нуклеотидные замены внутри интронов, d-мутации - активация скрытного сайта сплайсинга);
- мутаций сдвига рамки считывания, обусловленных малыми делециями и инсерциями;
- нонсенс-мутаций;
- мутаций, нарушающих 3'процессинг;
- мутаций сайта кэпирования;
- мутаций, затрагивающих инициирующий кодон.
Делеции и перестройки в бета-глобином кластере вызывают различные формы талассемии. Идентифицировано множество делеций, захватывающих
- бета- и дельта-глобиновые цепи (дельта-бета-талассемия) или
- гамма- и бета-глобиновых цепи (гамма-бета-талассемия) или
- бета-, дельта- и гамма-глобиновые цепи (гамма-дельта-бета-талассемия),
- НПФГ (наследственная персистенция
фетального гемоглобина).
В некоторых случаях в результате неравного
кроссинговера между различными бета-подобными генами образуется новый
гибридный ген. Один из наиболее известных случаев - это
гемоглобин
Lepore, у которого N-концевая часть представлена дельта цепью, а
C-концевая часть - бета-цепью.
В настоящее время в гене бета глобина человека выявлено более пяти сотен аллельных вариантов. Мутация в шестом кодоне бета-глобина (glu-val) обусловливает серповидноклеточную анемию. При серповидноклеточной анемии эритроциты, содержащие гемоглобин S в условиях гипоксии приобретают серповидную форму, что способствует их массовому распаду. Серповидноклеточная анемия встречается преимущественно у негров в местностях так называемого малярийного пояса. Впервые описана Herкick в 1910 году.
Идентифицированные мутации в гене бета-глобина человека представлены в табл. Hb B m ; табл. Hb B sp ; табл. Hb B del и табл. Hb B reg.
Смотрите также:
