Клетки прикрепляются к коллагеновым матрицам через фибронектины
Клетки прикрепляются к коллагеновым матрицам посредством фибронектинов.
Основные положения:
- Основная функция фибронектина , белка внеклеточного матрикса, заключается в прикреплении клеток к матрицам, содержащим фиблиллярный коллаген .
- Известно, по меньшей мере, 27 различных форм фибронектина. Все они образуются за счет альтернативного сплайсинга одного гена.
- Растворимые формы фибронектина присутствуют в жидких тканевых средах, в то время как его нерастворимые формы образуют волокна во внеклеточном матриксе .
- Волокна фибронектина состоят из сшитых между собой полимеров гомодимерных форм фибронектина.
- Фибронектиновые белки содержат шесть структурных областей, каждая из которых состоит из серии повторяющихся единиц.
- Фибрин , гепарансульфатпротеогликан и коллаген связываются с различными участками фибронектина и интегрируют его волокна в сеть внеклеточного матрикса.
- В некоторых клетках экспрессируются рецепторы интегрина , которые связываются с последовательностью Arg-Gly-Asp ( RGD ), присутствующей в фибронектине.
Фибронектины (от латинского fibra (волокно) и nectere (связывать, соединять)) экспрессируются в соединительной ткани почти у всех животных. Эти белки образуются в клетках нескольких типов, включая фибробласты , гепатоциты , клетки эндотелия , а также некоторые клетки нервной системы , выполняющие структурные функции. У человека по меньшей мере 27 разных фибронектинов образуются за счет альтернативного сплайсинга по четырем сайтам первичного транскрипта единственного фибронектинового гена. Образующиеся варианты обладают специфичностью, в зависимости от типа клеток. Фибронектины подразделяют на две группы: растворимые фибронектины (или фибронектины плазмы) , которые присутствуют в различных тканевых жидкостях (например, в плазме , цереброспинальной и амниотической жидкости ) и нерастворимые фибронектины (или клеточные) , образующие волокна во внеклеточном матриксе почти во всех тканях.
В тканях фибронектины скрепляют клетки с внеклеточным матриксом, регулируют их форму и организацию цитоскелета , способствуют свертыванию крови , а также контролируют функционирование многих клеток в процессе развития и заживления ран. В процессе свертывания крови фибронектин связывается с тромбоцитами на месте повреждения, а позже, при заживлении раны , он поддерживает миграцию новых клеток, по мере того, как они покрывают раневую поверхность. Многие опухолевые клетки также экспрессируют фибронектины, выполняющие роль субстрата для миграции клеток при образовании метастазов . Фибронектины необходимы для нормального протекания процессов развития: мыши с выключенной функцией соответствующего гена погибают в раннем эмбриогенезе.
Клетки связываются с фибронектином посредством специфических рецепторов, называемых интегринами . Подобно другим интегриновым рецепторам, фибронектиновые рецепторы участвуют в активации внутриклеточных путей передачи сигналов, контролирующих рост клетки , подвижность и дифференцировку клеток .
Для выполнения своих функций фибронектины связываются с различными другими белками внеклеточного матрикса. Исследование связывания с использованием фрагментов фибронектина, полученных при ограниченном протеолизе, позволило выяснить функциональную организацию данного белка. Он содержит набор коротких последовательностей, называемых фибронектиновые повторы . Из-за альтернативного сплайсинга порядок расположения этих повторов варьирует. Повторяющиеся последовательности подразделяются на три группы: фибронектиновые повторы типа I , фибронектиновые повторы типа II и фибронектиновые повторы типа III . Они последовательно нумеруются, начиная с амино-концевого участка белка. На рис. 19.9 представлены функции этих повторов.
- Поблизости от концевой аминогруппы расположен остаток глутамина , представляющий собой субстрат для фактора XIIIa , фермента, связывающего фибронектин с фибрином, фибриногеном или другими фибронектинами в процессе свертывания крови.
- Повторы, относящиеся к типу I (1-5), которые связываются с фибрином, белком, участвующим в процессе свертывания крови, и с гепарансульфатпротеогликаном (см. Протеогликаны обеспечивают гидратацию тканей ).
- Повторы типа I (6-9) и типа II (1-2), связывающиеся с коллагеном.
- Модульный экстрадомен-B (ED-B) , который присутствует, главным образом, в фибронектине эмбриональных тканей, при заживлении ран и в ткани опухолей. Это позволяет предполагать, что домен может играть роль при перестройке ткани, происходящей в области интенсивного клеточного роста. В фибронектинах плазмы домен не обнаружен.
- Повторы типа III (8-11), которые связаны с двумя интегриновыми рецепторами на поверхности клеток посредством последовательности трех аминокислот ( Arg-Gly-Asp, или RGD ), присутствующей в повторе (10) этого типа. Эта область обеспечивает адгезивные свойства клеток , рост клеток и подвижность , а также играет критическую роль в образовании фибронектиновых волокон.
- Экстрадомен-A (ED-A) , который, подобно ED-B , отсутствует в фибронектинах плазмы. По-видимому, он способствует усилению связывания клеток с фибронектином, хотя это является всего лишь предположением.
- Последовательности типа III (12-14), которые связываются с гепарансульфатпротеогликаном и I(1-5) других молекул фибронектина.
- Сопрягающий сегмент типа III (IIICS) , который при сплайсинге образует различные по длине модули и, следовательно, множественные формы фибронектина. У человека идентифицированы, по меньшей мере, пять разных вариантов сплайсинга IIICS. Некоторые из них могут регулировать апоптоз . Этот сегмент связывается с двумя интегриновыми рецепторами за счет последовательности Leu-Asp-Val.
- Один повтор типа II и три повтора типа III, образующие второй сайт связывания для фибрина, который участвует в свертывании крови .
- Поблизости от концевой карбоксильной группы белка два остатка цистеина образуют дисульфидные связи с другим полипептидом фибронектина.
Зрелый фибронектин, секретируемый клеткой, всегда представляет собой растворимый димер, образованный при участии двух дисульфидных мостиков , и обычно содержит две копии одного варианта фибронектина ( рис. 19.9 ). Более того, димеризация фибронектина играет существенную роль для правильного образования нерастворимых фибронектиновых волокон. Для сборки растворимых фибронектинов в нерастворимые сети необходимы прямые контакты с клетками. Хотя механизм образования фибронектиновых волокон не совсем понятен, большинство моделей предполагает, что вначале димеры фибронектина связываются с интегриновыми рецепторами на поверхности клеток ( рис. 19.10 ). Связывание с интегринами запускает сборку актинового цитоскелета с цитозольной стороны интегрина. Оттягивание актиновых филаментов миозином (см. Актин ) приводит к смещению интегриновыз рецепторов к фибронектину. При этом димеры фибронектина растягиваются и принимают удлиненную, почти линейную форму. К вытянутым димерам присоединяются дополнительные димеры за счет взаимодействия между доменами I(1-5), III(2-3) и III(12-14), образуя плотную сеть. При усилии интегрин-актиновой сети происходит элонгация каждой молекулы фибронектина, наиболее вероятно за счет повторов типа III. Под микроскопом сеть выглядит в виде волокнистых структур, которые внутри клетки ориентированы вдоль актиновых волокон. Поскольку фибронектин связывается также с другими компонентами внеклеточного матрикса, эти волокнистые структуры сшивают матрикс, превращая его в прочную опорную структуру.
Смотрите также:
