Кадхерины: введение
Кадхерины (cadherins) [англ. ca(lcium) — кальций, от лат. calx (calcis) — известь, лат. adhaerere — приклеиваться, прилипать и -in(e) — суффикс, обозначающий «подобный»] — сверхсемейство адгезивных трансмембранных кальций-зависимых гликопротеидов, которое включает классические кадхерины, десмосомные кадхерины, фотокадхерины и кадхерин-подобные сигнальные рецепторы. Различные члены семейства кадхериноов обнаружены в разных тканях: E-К. — в эпителиальных тканях, N-К. — в нейронах и мышцах, P-К. — в плаценте, а также некоторых других тканях. Многие кадхерины взаимодействуют с катенинами и образуют липкие соединения. Благодаря ассоциации с актиновым цитоскелетом, кадхерины обеспечивают многие процессы тканевого морфогенеза. Они появляются в основном при межклеточной адгезии на начальных стадиях морфо- и органогенеза. Кадхерины обеспечивают структурную целостность тканей (особенно эпителиального монослоя). Первые кадхерины обнаружены М. Такеиши в 1977 г.
Кадхерины - гликопротеины, осуществляющие адгезивные межклеточные контакты [ Gumbiner, B.M. (1996) , Honn, K.V., and Tang, D.G. (1992) , Jiang, W.G. (1996) , Shiozaki, H. et al. (1996) ].
Как уже указывалось выше, кадхерины разделяются на несколько субклассов:
- кадхерины, осуществляющие контакты типа "зона слипания" ( z. adhaerence ): Е-кадхерин (эпителиальный кадхерин, увоморулин, L-CAM) , Р-кадхерин (плацентарный кадхерин) , N-кадхерин (нейральный кадхерин или A-CAМ) , V-кадхерин (эндотелиальный кадхерин) и некоторые др.;
- кадхерины, осуществляющие десмосомальные контакты ( maculae adhaeraece ): десмоколлин I , десмоколлин II и десмоглеин [ Honn, K.V., and Tang, D.G. (1992) ].
Подобно интегринам кадхерины обладают внутриклеточными доменами, которые через цепь взаимосвязанных цитоплазматических белков связываются с цитоскелетными структурами контактирующих клеток. Так, кадхерины зоны слипания связываются с актиновыми микрофиламентами через альфа-катенины , бета-катенины и гамма-катенины ( плакоглобинами ) и некоторые другие белки ( рис. 2 ), а десмосомальные кадхерины связываются с промежуточными филаментами через плакоглобин и десмоплакины .
Клетки позвоночных экспрессируют один или более типов кадхеринов, каждый из которых кодируется отдельным геном; для определенного типа клеток характерен определенный набор экспрессируемых кадхеринов; на данный момент известно около дюжины типов кадхеринов. Кадхерины - основные молекулы межклеточной адгезии , удерживающие клетки вместе в ранних эмбриональных тканях . Кадхерины одной клетки связываются с кадхеринами того же типа соседней клетки ( гомофильный механизм ). Большинство кадхеринов представляют собой единожды пересекающие плазматическую мембрану гликопротеины (700-750 аминокислот) ( рис.cadherin ).
Большая внеклеточная часть полипептидной цепи обычно свернута в пять доменов (около 100 аминокислот каждый), часть из которых гомологична и содержит кальций-связывающие сайты . В отсутствие кальция кадхерины претерпевают большую конформационную перестройку и, в результате, быстро деградируются протеазами. Внеклеточный домен , наиболее удаленный от плазматической мембраны, полагают, опосредует межклеточную адгезию ; в этом процессе, вероятно, участвует последовательность His-Ala-Val этого домена. [Vermeulen, S. et al. (1996) ].
Цитоплазматический С-конец трансмембранного кадхерина взаимодействует с актиновым цитоскелетом через внутриклеточные прикрепляющие белки , включая три катенина . ( Альфа-катенин структурно родственен винкулину ). Те кадхерины, которые локализованы в десмосомах , взаимодействуют с промежуточными филаментами через иные внутриклеточные прикрепляющие белки и имеют другой цитоплазматический домен.
Кадгерины изначально синтезируются как предшественники , и только после процессинга белка они преобретают адгезионные свойства. С предшественником кадгерина в эндоплазматическом ретикулуме первым связывается катенин-бета , а катенин-альфа и катенин-гамма присоединяются к комплексу позже, во время процессинга молекулы.
Ранее на основании данных по соосаждению анкирина и кадгерина Е предполагалось, что анкирин может взаимодействовать с цитоплазматическим доменом кадгерина Е [ Luna E.J. and Hott A.L., 1992 , Nelson W.J. et al., 1990 ]. Однако прямого связывания рекомбинантного цитоплазматического домена кадгерина Е ни с эритроцитарным, ни с почечным анкирином обнаружено не было. Поэтому предполагается, что связь анкирина с кадгерином Е опосредуется рядом других белков ( спектрин , актин и катенины ) [ Devarajan P. et al., 1994 ].
Кадхерины могут опосредовать не только гомотипическую (эпителий- эпителий), но и гетеротипическую межклеточную адгезию (кератиноцит-меланоцит, кератиноцит-клетка Лангерганса и др.).
Регулируемая экспрессия кадхеринов и катенинов играет важную роль в морфогенезе, контролируя мобильность клеток и формирование клеточных пластов в эмбриогенезе и при регенерации. Посттрансляционная регуляция Е-кадхерин-катенинового комплекса обеспечивается фосфорилированием по тирозину бета-катенина. Такое фосфорилирование осуществляется благодаря активации подмембранной тирозиновой протеинкиназы src ( pp60src ) или задействования трансмембранных рецепторов факторов роста - EGF , PDGF или " рассеивающего фактора ". Предполагается, что в передаче сигнала от подмембранной протеинкиназы src и от EGF- или PDGF-рецепторов главную роль играет прямо связанный с цитоплазматическим доменом Е-кадхерина белок р120cas , являющийся субстратом для протеинкиназы src [ Vermeulen, S. et al. (1996) , Hinck, L. et al. (1994) , Mareci, M. et al. (1996) ]. Изменения в фосфорилировании бета-катенина приводят к снижению функции Е-кадхерин-катенинового комплекса (возможно, из-за нарушения взаимодействия кадхерина с другими белками контакта и с цитоскелетом) и к ослаблению межклеточной адгезии.
Стойкая дестабилизация межклеточных контактов является основой инвазии и метастазирования . Дестабилизация кадхерин-опосредованных контактов может быть обусловлена действием онкогенов, таких как src , erbB или met , продукты которых, обладая протеинкиназной активностью, вызывают гиперфосфорилирование бета-катенина [ Vermeulen, S. et al. (1996) ].
Семейство кадгеринов включает несколько представителей. Родство тканеспецифичных кадгеринов установлено генетическими и биохимическими исследованиями.
Внеклеточные домены Е-кадгеринов (эпителиальных кадгеринов) , взаимодействуя друг с другом, обеспечивают сцепление между эпителиальными клетками и, таким образом, структурную целость эпителия.
Внутриклеточные домены кадгеринов связаны с цитоплазматическими белками катенинами , а те, в свою очередь, - с цитоскелетом. Прочность сцепления между клетками регулируется межбелковыми взаимодействиями, фосфорилированием тирозиновых остатков и межклеточными сигналами.
Смотрите также:
