Болезни полигенные: общее представление
В некоторых семьях встречаются болезни, наследование которых отличается от наследования хромосомных или моногенных болезней . Эти болезни называют полигенными, или мультифакториальными . Основные сведения о природе полигенных болезней были получены в популяционных исследованиях и с помощью близнецового метода. Оказалось, что конкордантность однояйцевых близнецов по проявлению полигенных болезней и семейный повторный риск таких болезней выше, чем следовало бы ожидать при их случайном распределении, но ниже, чем должно было бы быть при их менделевском наследовании (даже при условии неполной пенетрантности или низкой экспрессивности генетического дефекта).
Давно известно, что распространенные пороки развития (например, гипертоническая болезнь , ИБС , сахарный диабет , язвенная болезнь и шизофрения ) и врожденные нарушения (например, расщелина губы , расщелина неба , позвоночная расщелина, миеломенингоцеле в сочетании с анэнцефалией и врожденные пороки сердца ) носят семейный характер, что свидетельствует об их зависимости от наследственных факторов. Это - полигенные болезни. Их этиология очень разнообразна. Расщелину губы и неба иногда вызывают дефекты одного гена, иногда хромосомные аномалии, но чаще всего - многочисленные наследственные и внешние факторы. Аналогично ИБС изредка обусловлена дефектами одного гена (например, при семейной гиперхолестеринемии ), но чаще всего - множеством факторов.
Менее ясна этиология септооптической дисплазии , голопрозэнцефалии , синдрома каудальной дисплазии , а также дисгенезии щитовидной железы . Эти пороки обычно возникают спорадически (в семейном анамнезе нет указаний на какие-либо наследственные болезни); их повторный риск меньше, чем для полигенных пороков развития.
Концепция полигенных болезней предполагает, что каждый конкретный случай вызывается взаимодействием множества наследственных и внешних факторов, что приводит к семейной предрасположенности к болезни, но без четкого менделевского наследования.
Полигенные болезни обусловлены взаимодействием множества независимых генов. Человек, унаследовавший определенную комбинацию генов, предрасположен к болезни, развитию которой способствуют также неблагоприятные внешние факторы. Другой член семьи имеет такую же предрасположенность к болезни если он унаследовал сходную комбинацию генов. Так как у родных братьев и сестер 50% аллелей одинаковые, вероятность того, что кто-либо из них имеет ту же комбинацию генов, составляет (1/2) в степени n, где n -число генов, необходимых для проявления признака (предполагается, что сцепление генов отсутствует).
- при полигенном наследовании часто наблюдается неравномерное распределение признака между полами;
- повторный риск полигенной болезни зависит от пола, тяжести болезни, степени генетической предрасположенности (различающейся в разных семьях), частоты болезни в данной семье, распространенности болезни среди населения.
Поскольку точное число генов, обусловливающих полигенные признаки, неизвестно, степень риска оценивают исходя из эмпирических данных, то есть числа больных в описанных семьях.
В отличие от моногенных заболеваний , когда 25 или 50% родственников больного первой степени также больны, полигенные болезни обычно выявляют у 5-10% таких родственников. Более того, риск возникновения полигенных болезней в разных семьях неодинаков, причем обычно риск заболевания тем выше, чем больше родственников больны и чем тяжелее протекает у них болезнь. Например, риск заболевания у братьев и сестер ребенка с односторонней расщелиной губы составляет 2,5%, а с двусторонней расщелиной губы - 6%.
Полагают, что полигенная этиология характерна для многих болезней, которые развиваются после подросткового периода. Болезни, развивающиеся в более позднем возрасте, в среднем меньше зависят от наследственных факторов. Выявлено девять полигенных болезней, в которых роль наследственных факторов снижается с возрастом.
По крайней мере у 28% всех генов есть полиморфные аллели, что создает основу для разнообразия ответов на воздействие внешних факторов. На сегодняшний день наибольшая корреляция с предрасположенностью к некоторым болезням наблюдается у генов HLA , расположенных на коротком плече 6-й хромосомы ( HLA-A , HLA-B , HLA-DR , HLA-DQ и HLA-DP ). Эти гены кодируют белки, расположенные на поверхности клеток и выполняющие функцию распознавания при клеточном иммунном ответе .
Каждый ген HLA представлен в популяции множеством аллелей (например, для гена HLA-B их 36), кодирующих иммунологически различные белки. Наследование некоторых аллелей предрасполагает к заболеванию, а неблагоприятные внешние факторы способствуют его развитию.
Этиология полигенных болезней гетерогенна в том смысле, что соотношение влияния наследственных ("гены риска") и внешних факторов у больных неодинаково. Как уже обсуждалось, в основе распространенных болезней, которые чаще всего обусловлены многими факторами, могут лежать моногенные нарушения или хромосомные аномалии. Например, хотя для ИБС характерна сложная этиология, примерно 5% больных с ранним инфарктом миокарда гетерозиготны по мутации гена, вызывающей семейную гиперхолестеринемию - моногенную болезнь, проявляющуюся развитием атеросклероза даже в отсутствие неблагоприятных внешних факторов. Однако на проявления семейной гиперхолестеринемии влияют другие гены, например ген апопротеина В , ген апопротеина(а) , ген липопротеидлипазы и ген апопротеина Е , а также внешние факторы, такие, как режим питания или курение . Риск заболевания зависит от множества наследственных и внешних факторов.
Оценка этиологической гетерогенности и внимательное обследование каждого больного совершенно необходимы при медико-генетическом консультировании семей относительно риска таких заболеваний.
Молекулярные основы этиологии полигенных болезней изучают, анализируя гены-кандидаты путем анализа ассоциаций, исследования пар сибсов и других сложных методов. Важно сосредоточить внимание на молекулярных изменениях, существенных для функции гена. Сложность этих подходов обескураживает, но основные гены, связанные с полигенными заболеваниями, уже выявлены, например для артериальной гипертонии и инсулинозависимого сахарного диабета (HLA и некоторые другие гены).
