ApoE (ген аполипопротеина E)
Gene: [19q132/APOE] apolipoprotein E
Ген апоЕ человека локализован в 19-й хромосоме ,19cen-q13.2 Perical-Vance M.A.,1990 ; Perical-Vance M.A.,1991 ), в которой находится также ген В,Е-рецептора [ Francke ea 1984 ]. Характерно, что один и тот же ген кодирует В,Е-рецептор и детерминирует заболеваемость семейной гиперхолестеринемией . В 19-й хромосоме также расположены гены C-I и C-II. Эти три гена (апоЕ, ген апоС-I и ген апоС-II ) локализованы в хромосоме между р13 и ql3, причем гены апоЕ и апоС-1 находятся так близко друг от друга, что некоторые исследователи выделяют общий апоЕ/С-1-генный локус размером в 15000 пн [ Brand ea 1993 , BreslowJ.L. ea 1988 , Dang ea 1995 ].
Отмечено более сложное строение гена апоЕ по сравнению с генами родственных более мелких белков C-I и С-II. Несомненный интерес вызывает сцепленность генов В, Е-рецептора и апоЕ. Это второй после трансферрина факт сцепленности генов рецептора и его физиологического лиганда, подвергающегося эндоцитозу [ Francke ea 1984 ]. Вероятно, строго комплементарные друг другу полипептидные последовательности рецептора и лиганда кодируются гомологичными генами, имеющими общий эволюционный предшественник и сохраняющими сцепленность. Вполне возможно, что оба гена имеют и общую регуляцию.
В 1991 г. были получены предварительные данные о возможном сцеплении гена на 19-й хромосоме с поздними семейными формами БА [ Pericak-Vance et al, 1991 ]. Прямой анализ генов-кандидатов показал, что аллель ?4 гена аполипопротеина Е ( АРОЕ ) из локуса на 19-й хромосоме встречается чаще в группе больных с поздними формами БА, чем в контрольной группе людей соответствующего возраста без признаков деменции [ Strittmatter, 1993 ]. Дальнейший анализ подтвердил ассоциацию БА с аллелем e4 гена АРОЕ , независимо от наличия или отсутствия в анамнезе семейной истории БА [ Roses, 1997 ]. Для аллеля e4 гена АРОЕ был показан доза-зависимый эффект: у носителей генотипа e4e4 риск заболеть БА составляет более 90%, тогда как у носителей e3e4 или e2e4 - менее 20-50%, кроме того возраст начала заболевания снижается при увеличении числа копий аллеля e4 в генотипе [ Farrer et al, 1997 ; Van Duijn et al, 1994 ; Chartier-Harlin et al, 1994 ].Биологический механизм влияния АРОЕ генотипа на развитие БА пока неясен.
На проявления семейной гиперхолестеринемии влияют многие гены, например ген апопротеина В , ген апопротеина(а) , ген липопротеидлипазы и ген апопротеина Е, а также внешние факторы, такие, как режим питания или курение. Риск заболевания зависит от множества наследственных и внешних факторов.
В данном гене была выявлена missense мутация в 112 кодоне (TGT-CGT) cys-arg ( Corder E.H.,1991 ).
Гомозиготы по апо Е4 , одной из изоформ апо Е, имеют повышенный риск развития болезни Альцгеймера в 5-15 раз ( Corder E.H.,1993 ).
Определенные аллели ApoE вызывают предрасположенность к тем или иным заболеваниям. Выявление таких аллелей используется в диагностике - например, генотипирование по аллелям гена апопротеина E (APOE) при болезни Альцгеймера .
Апопротеин Е состоит из 229 аминокислот и участвует в обмене холестерина, обеспечивая связывание липопротеидов с рецепторами ЛПНП. Предполагают, что секретируемый астроцитами апопротеин Е захватывается нейронами (при участии белка, подобного рецептору ЛПНП ) и влияет на их функцию.
Три аллеля гена APOE, находящегося в сегменте 19q13.2 , ответственны за образование соответствующих изоформ: Е2, ЕЗ и Е4. У людей, страдающих спорадической или семейной формами болезни Альцгеймера, чаще находят аллель AРОЕ4, поэтому его считают существенным фактором риска. Напротив, аллель AРОЕ2 у таких больных встречается реже, чем у здоровых. Не исключено, что этот аллель обладает "защитным" действием. В связи с корреляцией генотипа AРОЕ4/4 с болезнью Альцгеймера предлагают использовать генотипирование по AРОЕ в дифференциальной диагностике деменции. Известно, например, что примерно две трети случаев поздней деменции обусловлены болезнью Альцгеймера, то есть априорная вероятность этого диагноза у пожилого больного около 0,66. Предварительные исследования показывают, что при генотипе AРОЕ4/4 эта вероятность составляет 0,94, а при генотипе AРОЕЗ/4 - 0,81.
Генотипирование по AРОЕ может сыграть роль в расшифровке нейробиологических механизмов болезни Альцгеймера, а также использоваться как критерий формирования групп больных для клинических исследований. Вместе с тем, пока еще нет достаточных оснований рекомендовать этот метод для практической медицины. Во-первых, не проведены эпидемиологические исследования в отдельных возрастных группах. Если генотип AРОЕ4/4 обнаружен у 25-летнего больного с деменцией, вероятность у него болезни Альцгеймера все равно крайне мала. Во-вторых, болезнью Альцгеймера может страдать человек с любым генотипом AРОЕ, то есть в каждом отдельном случае данные генотипирования не могут ни подтвердить, ни опровергнуть этот диагноз. Даже если генотип свидетельствует о высокой вероятности болезни Альцгеимера, это не исключает наличия другой формы деменции, поддающейся лечению.
Поскольку основная задача дифференциальной диагностики - выявление излечимых форм деменции , а генотипирование по AРОЕ не решает этой задачи, то считают, что нет смысла его широкого использования. Однако со временем результаты генотипирования наряду с другими показателями, например содержанием бета-амилоидного белка или тау-белка в СМЖ, могут составить достаточно чувствительней и специфичный диагностический комплекс.
Обсуждается также прогностическое использование генотипирования по АРОЕ в бессимптомных случаях.
Поскольку профилактики болезни Альцгеимера не существует, многие врачи считают такое тестирование неэтичным. Более того, генотипирование не позволяет прогнозировать такой важный признак, как возраст начала болезни. Лица с генотипом AРОЕ4/Е4 составляют 2% всего населения, причем болезнь обычно начинается в возрасте 50 лет и старше.
См. ApoE белок
ApoE (Аполипопротеин E) ген: полиморфизм
Гены аполипопротеина Е (АпоЕ) и продолжительность жизни
Смотрите также:
