Варианты гистонов
В основной полимер хроматина могут вводиться изменения путем включения необычных гистоновых белков (известных как варианты гистонов), измененных структур хроматина (известных как ремоделинг хроматина ) и добавления химических "флажков", меток к самим гистоновым белкам (известного как ковалентные модификации). Более того, добавление метальной группы непосредственно к цитозиновому основанию (С) в матрице ДНК (известное как метилирование ДНК ) может создавать сайты для присоединения белков, чтобы изменить состояние хроматина или повлиять на ковалентную модификацию резидентных гистонов.
Композиционные различия хроматиновой фибриллы, которые возникают благодаря присутствию гистоновых вариантов, вносят вклад в индексирование участков хромосом для специальных функций. Каждый гистоновый вариант представляет собой замену для конкретного корового гистона ( рис. 3.12 ), хотя гистоновые варианты часто составляют малую долю от всей массы гистонов, в силу чего их труднее исследовать, чем регулярные гистоны. Возрастающий объем литературы (обзор см. Henikoff and Ahmad, 2005 ; Sarma and Reinberg, 2005 ) свидетельствует, что гистоновые варианты обладают своей собственной характеристикой восприимчивости к модификациям, вероятно определяемой небольшим числом аминокислотных замен, отличающих их от членов их семейства. С другой стороны, некоторые варианты гистонов имеют отличающиеся амино- и карбокситерминальные домены с уникальной, в отношении регуляции хроматина, активностью и различным сродством к связывающимся факторам.
В качестве примера можно привести транскрипционно активные гены, у которых гистон НЗ заменен вариантом НЗ.З , в связанном с транскрипцией механизме, который не требует репликации ДНК ( Ahmad and Henikoff, 2002 ). Замещение корового гистона H2A вариантом H2A.Z коррелирует с транскрипционной активностью и может индексировать 5'-конец свободных от нуклеосом промоторов. Однако H2A.Z был ассоциирован также и с репрессированным хроматином. CENP-A , специфичный для центромеры вариант гистона НЗ , существен для центромерной функции и, отсюда, для сегрегации хромосом. H2A.X , вместе с другими гистоновыми метками, ассоциируется с выявлением повреждений ДНК и, по-видимому, индексирует повреждение в ДНК для рекрутирования комплексов репарации повреждений ДНК. МакроH2A - вариант гистона, специфически ассоциирующийся с неактивной Х-хромосомой (Xi) у млекопитающих. (Дальнейшие детали по вариантам гистонов см. в главе " Варианты гистонов и эпигенетика ").
Важно отметить (и это противоречит обычно встречающемуся в учебниках утверждению, что гистоны синтезируются и занимают свое место только во время S-фазы), что синтез и замещение многих из этих гистоновых вариантов происходят независимо от репликации ДНК. Следовательно, замещение коровых гистонов гистоновыми вариантами не ограничено стадиями клеточного цикла (т.е. S-фазой), но может немедленно вступать в силу в ответ на действующие в данный момент механизмы (например, транскрипционную активность или напряжение кинетохора во время клеточного деления) или стрессовые сигналы (например, повреждение ДНК или голодание).
Элегантные биохимические исследования позволили документировать ремоделинг хроматина или обменные комплексы, специфичные для замещения отдельных гистоновых вариантов, таких как НЗ.З , H2A.Z или H2A.X ( Cairns, 2005 ; Henikoff and Ahmad, 2005 ; Sarma and Reinberg, 2005 ). Например, замещение НЗ вариантом НЗ.З опосредуется действием обменного комплекса HIRA (регулятор гистона A) ( Tagami et al., 2004 ), а H2A замещается H2A.Z благодаря активности обменного комплекса SWR1 (связанная с Swi2/Snf2 АТФаза I) ( Mizuguchi et al., 2004 ). В совокупности эти замещения позволяют вариантным нуклеосомам строить особенно активный хроматин.
Для некоторых других гистоновых вариантов механизм "нацеливания" и обмена еще остается определить; они осуществляются либо через зависимый от АТФ комплекс обмена гистонов, либо через шаперонный белок гистонов. Сейчас даже постулировали, что обменные комплексы могут существовать для замещения модифицированных гистонов их немодифицированными партнерами как механизм для стирания более прочных эпигенетических меток, размещенных в аминоконцах гистонов.
Смотрите также:
