Жизнь млекопитающих, генетическая и эпигенетическая непрерывность
Генетическая информация, закодированная в геноме индивидуума, закладывается в момент оплодотворения и не изменяется при развитии, за исключением мутаций и направленных изменений последовательностей, происходящих, например, в иммунной системе. Яйцеклетка, или ооцит , женский вклад в оплодотворенную зиготу, вносит три типа наследственной информации в развивающийся эмбрион ( рис. 20.1 ). Она вносит половину генетический информации, дополняемой гаплоидным геномом спермия. Кроме того, поскольку она является основой развивающегося эмбриона, определенные ранние этапы развития контролируются материнской наследственностью через материнские РНК и белки. Наконец, есть эпигенетическая информация, содержащаяся в ооците, которая оказывает влияние на регуляцию генома в развитии.
Эпигенетическая информация кодируется метилированием ДНК , модификацией гистонов , вариантами гистонов , негистоновыми белками хроматина и подвергается большим изменениям во время развития и дифференцировки. Главной чертой эпигенетических меток является их способность наследоваться от одного клеточного поколения к другому и регулировать экспрессию генов. Считается, что эпигенетическая информация является наиболее важной для детерминации и поддержания определенной и стабильной программы экспрессии генов, которая определяет решение клеточной судьбы во время развития. Предполагается, что в тотипотентных и плюрипотентных клетках эпигенетические метки менее стабильны и более пластичны. Однако в процессе развития клеточные потенции становятся все более и более ограниченными, а эпигенетические метки все более устойчивыми и ограничительными. Тотипотентные и плюрипотентные клетки, такие как половые клетки и эмбриональные стволовые клетки ( рис. 20.1 ,b), обладают уникальной способностью репрограммировать геном и удалять эпигенетические метки. Эта способность, возможно, лежит в основе их пластичности в развитии.
Взаимозависимость решений в развитии и эпигенетической генной регуляции устанавливает непрерывность генетических и эпигенетических событий у млекопитающих. Это происходит потому, что события, происходящие в развитии, например, сигналинг между клетками, приводят к появлению специфической программы экспрессии генов, которые могут фиксироваться эпигенетически. Кроме того, они могут устанавливать новые эпигенетические события (например, метилирование или деметилирование импринтных генов в половых клетках). Установление или удаление эпигенетических меток, в свою очередь, определяет новую генетическую программу и, следовательно, влияет на то, как клетки индивидуума отвечают на команды во время развития. Возникающая непрерывность развития и эпигенетических событий особенно поразительна, когда включает линии половых клеток, потому что это передается следующему поколению, а может быть и дальше.
Действительно ли жизнь начинается с оплодотворения? Действительно, новый индивидуум генетически может быть идентифицирован во время оплодотворения яйцеклетки спермием. В этот момент гаплоидный набор хромосом матери соединяется с отцовским гаплоидным набором хромосом; образуется диплоидный геном потомка. Однако, в гаметах присутствует также эпигенетическая информация, которая будет передана потомству. Например, гены импринтинга несут метилированные ДНК метки, которые отличают женские и мужские половые клетки и эти предсуществующие паттерны наследуются потомством. Эти эпигенетические метки включаются в геномы половых клеток во время эмбрионального или раннего постнатального развития родителей.
Программа эпигенетических модификаций зависит от генетической детерминации закладки и развития половых клеток в ранних постимплантационных зародышах. Самые ранние предшественники половых клеток возникают из небольшой группы клеток в ранних постимплантационных эмбрионах в результате получения сигнальных молекул из другой части зародыша, экстраэмбриональных линий, включая плаценту. Развитие половых клеток после их выделения регулируется генетически, определяя их эпигенетическую программу таким образом, что генные продукты, необходимые в соматических клетках, в половых клетках репрессированы. С другой стороны, половые клетки нуждаются в специальных генетически управляемых функциях, например, таких как эпигенетическое репрограммирование, установление импринтинга, хромосомная рекомбинация во время мейоза и редукционные деления для формирования гаплоидных гамет.
До начала развития половых клеток в эмбрионе происходит установление наиболее ранних линий. Плюрипотентные клетки эпибласта ранних постимплантационных эмбрионов являются источником всех соматических клеток, а также примордиальных половых клеток . Дифференцировка соматических тканей в три первичные клеточные линии ( эктодерма , мезодерма и эндодерма ) начинается в ответ на сигналы экстраэмбриональных тканей. В это же время примордиальные половые клетки также возникают из специального набора клеток, локализованных в проксимальной части эпибласта. Трофэктодерма ( TE ) бластоцисты возникает раньше и является первым событием выделения линии в эмбрионах млекопитающих, которая в будущем дает плаценту ( рис. 20.2 ). Из ICM развивается весь взрослый организм; плюрипотентные стволовые клетки ( ES ) происходят из клеток внутренней клеточной массы ( ICM ). Эта группа клеток возникает в развитии эмбриона на стадии морулы перед имплантацией, когда ICM клетки и слой трофэктодермы (ТЕ) разделены и формируют бластоцисту, которая затем имплантируется в матку. Эпигенетическая регуляция экстраэмбриональных (ТЕ) и эмбриональных (ICM) линий существенно различается. Например, общий уровень метилирования ДНК в экстраэмбриональных тканях ниже. Могут отличаться поддержание импринтинга и инактивация импринтной X хромосомы с импринтингом. IСМ и ТЕ-клетки, так же как примордиальные половые клетки ( PGC ) детерминируются генетической программой, включая транскрипционные факторы и плюрипотентные гены.
Как эти различные генетические программы впервые возникают в ранних эмбрионах и какой вклад вносят в установление этих программ межклеточные взаимодействия, эпигенетические модификации или цитоплазматические факторы яйцеклеток, пока неясно.
В дополнение к эпигенетической информации, которая переносится генами при импринтинге из гамет в эмбрион, в момент оплодотворения происходят другие важные эпигенетические события. В оплодотворенной зиготе геном спермия быстро теряет метилирование ДНК, а затем приобретает модификации ДНК и гистонов при последующих клеточных делениях ( рис. 20.2 ). Материнский геном устойчив к зиготическому ДНК деметилированию и подвергается более растянутому деметилированию во время дробления ранних эмбрионов. Хотя эти в какой-то степени противоположные и разные эпигенетические программы приводят к общей потере эпигенетической информации в гаметах, вероятно, такое динамическое репрограммирование событий взаимодействует с клеточными и генетическими процессами, которые определяют ранние процессы клеточного разделения в ICM и ТЕ линиях, соответственно. Таким образом, эпигенетический жизненный цикл никогда не заканчивается и никогда не начинается, а постоянно взаимодействует с генетической программой, которая определяет развитие ICM и ТЕ, плюрипотентных стволовых клеток, половых клеток и, возможно, других линий.
Смотрите также:
