Децитабин (5-аза-2'-дезоксицитидин, Decitabine)
Аналоги нуклеозидов , 5-азацитидин , 5-аза-2'-дезоксицитидин, и зебуларин , являются мощными, основанными на известных механизмах (mechanism-based) ингибиторами метилирования цитозина ДНК ( рис. 24.7 а). Эти препараты включаются в ДНК делящихся клеток после того, как в ходе метаболизма они превращаются в соответствующие дезоксинуклеозидтрифосфаты . Будучи включены в ДНК, они взаимодействуют со всеми тремя известными метилтрансферазами ДНК и образуют ковалентные промежуточные продукты, которые в конечном счете ингибируют метилирование ДНК в последующих раундах синтеза ДНК. Механизм действия этих веществ вполне понятен и их использовали в течение некоторого времени, чтобы реактивировать "молчащие" гены в культуре ткани или в моделях с ксенотрансплантациями (xenograft). Они нашли применение и при лечении некоторых гематологических злокачественных заболеваний, в частности, миелоидного диспластического синдрома ( MDS ), который является предлейкемическим состоянием, возникающим, в основном, у пожилых пациентов ( Lubbert, 2000 ; Wijermans et al., 2000 ; Silverman et al., 2002 ; Issa et al., 2004 ). Клинические реакции для пациентов с таким нарушением и с лейкемиями, которые могут развиться из предлейкемического состояния, становятся все более драматичными. Соответственно, лекарства на основе 5-азацитидина и 5-аза-2'-деоксицитидина (их клинические названия - Видаза (Vidaza) и Децитабин (Decitabine), соответственно) сейчас одобрены American Food and Drug Administration (FDA) для лечения пациентов с данными нарушениями. Зебуларин (Zebularine), который также является основанным на известных механизмах (mechanism-based) ингибитором ДНК-метилтрансфераз , находится на более ранней стадии клинической разработки. К настоящему моменту не обнаружены эффективные ингибиторы, не требующие включения в ДНК, но для клинических целей они могли бы быть более желательны, так как могли бы давать меньше побочных эффектов. Предпринимаются многочисленные попытки синтезировать и (или) обнаружить такие препараты.
Хотя было показано, что Видаза и Децитабин клинически эффективны, оказалось труднее четко установить, что мишенями действия этих лекарств являются промоторы метилированных генов. Предварительные эксперименты позволили предположить, что ген-супрессор опухоли, p15 , становится деметилированным после лечения Децитабином ( Daskalakis et al., 2002 ); однако, остается показать, действуют ли эти препараты, индуцируя экспрессию гена, или по какому-нибудь другому механизму.
См. " Эпигенетическая терапия ".
Смотрите также:
