Эпигенетика и сцепленная с X-хромосомой альфа-талассемия (ATRX)


Сцепленная с Х-хромосомой альфа-талассемия, сопровождающаяся умственной отсталостью.

Мужчины с синдромом сцепленной с Х-хромосомой альфа-талассемией, сопровождающейся умственной отсталостью (ATRX; OMIM 301040), проявляют альфа-талассемию, умеренную (до тяжелой) умственную отсталость , бесформенные черты лица , микроцефалию , аномалии скелета и половых органов и, обычно, неспособность к ходьбе . Гетерозиготные пациенты женского пола обычно не имеют симптомов. Мутации в гене ATRX , которые картируются в Xq13 , вызывают этот синдром, так же как и совокупность дополнительных фенотипов, включающих в себя разные степени сцепленной с Х-хромосомой умственной отсталости ( XLMR ), тяжелую МR со спастической параплегией и благоприобретенную в связи с соматическими мутациями альфа-талассемию в миело-диспластическом синдроме ( ATMDS ) ( Gibbons et al., 1995 , Gibbons et al., 2003 ; Villard et al., 1996 ; Yntema et al., 2002 ). Белок ATRX содержит характерный для растений гомеодоменный ( PHD -подобный) мотив "цинкового пальца", равно как и ДНК-зависимую АТФазу семейства SNF2 . Это, в сочетании с локализацией в перицентромерных гетерохроматиновых доменах и ассоциацией с гетерохроматином 1aльфа ( НР1aльфа ) ( McDowell et al., 1999 ), предполагает, что данный белок играет какую-то роль в ремоделинге хроматина . Мутации в ATRX вызывают даун-регуляцию локуса альфа-глобина и аномальное метилирование нескольких высокоповторяющихся последовательностей нуклеотидов, в том числе субтеломерных повторов, специфичного для Y-хромосомы саттелита и рибосомных последовательностей ДНК. Исследования показали, что ATRX необходим для выживания кортикальных нейронов , и это служит намеком на то, что повышенная потеря нейронов может вносить свой вклад в развитие тяжелой умственной отсталости и мышечной спастичности , наблюдаемых у пациентов с мутациями ATRX ( Berube et al., 2005 ).

Интересно, что уровни ATRX строго регулируются и что как уменьшение, так и увеличение его количества, вызывают основные проблемы в развитии нервной системы. Например, пациенты, у которых в результате мутаций имеется 10-30% ATRX от его нормального уровня, проявляют полный фенотип, характерный для ATRX, несмотря на наличие значительного количества нормального белка ATRX ( Picketts et al., 1996 ). Слишком большое количество ATRX, похоже, тоже является разрушительным. У трансгенных мышей с сверхэкспрессией ATRX развиваются дефекты нервной трубки, наблюдается замедление роста и гибель в процессе эмбриогенеза. У тех, кто выживает, наблюдаются краниофасциальные аномалии, непроизвольное царапанье морды и припадки. Эти характеристики напоминают клиническую картину у пациентов с мутациями ATRX типа "потери функций", что указывает на возможность того, что уровни ATRX строго регулируются для функциональной целостности белкового комплекса, внутри которого он находится.

Смотрите также:

  • КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ГЕМОГЛОБИНОПАТИИ (ТАЛАССЕМИИ)
  • НАРУШЕНИЯ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СТРУКТУРУ ХРОМАТИНА В trans-КОНФИГУРАЦИИ