Болезнь Гентингтона: общие сведения
Хорея Гентингтона ( MIM 143100 ) - одно из самых тяжелых прогрессирующих нейродегенеративных наследственных заболеваний головного мозга . Хорея (chorea; от греческого слова "choreia" - пляска) - форма гиперкинеза, характеризуется непроизвольными, быстрыми, нерегулируемыми движениями, возникающими в различных мышечных группах.
Его распространенность составляет около 10:100000. Отличительные признаки - хорея и расстройства поведения . Заболевание может начинаться с любого из этих симптомов или с обоих сразу. Болезнь Гентингтона может развиться в любом возрасте - как в детстве, так и в 70 лет и старше, но чаще первые симптомы появляются в 30-50 лет.
Хорея начинается исподволь. Первые признаки хореи Гентингтона проявляются в возрасте 25-50 лет, реже в детском возрасте. Мужчины болеют чаще, чем женщины; первыми симптомами могут быть неусидчивость , суетливость движений , что не расценивается больным и его родственниками как заболевание. Со временем, однако, двигательные нарушения нарастают и могут привести к инвалидности. Характерны частые, внезапные, неритмичные судорожные движения конечностей или туловища. Возможны спазмы лицевой мускулатуры , всхлипывания , нарушения артикуляции . Страдает координация движений при ходьбе : походка становится "танцующей" (хореической) . Память остается сохранной вплоть до поздних стадий заболевания, однако внимание , мышление и исполнительные функции нарушаются уже в самом начале заболевания. Часто наблюдаются депрессия , апатия , отчужденность , раздражительность , периодическая расторможенность . В некоторых случаях развиваются бред и навязчивые состояния , в связи с чем сначала ошибочно диагностируется шизофрения .
Продолжительность заболевания различна, но в среднем составляет 15 лет. При раннем начале (до 20 лет) заболевание сопровождается ригидностью , атаксией , когнитивными нарушениями и прогрессирует быстрее (средняя продолжительность составляет 8 лет). Эпилептические припадки редко возникают при болезни Гентингтона с поздним началом и часто - при ранней форме.
Обычно хорея Гентингтона проявляется на 4-5-ом десятилетии жизни прогрессирующим хореоатетозом , который сопровождается выраженными психическими расстройствами ( деменцией , депрессией с нередкими суицидальными попытками, нарушениями эмоционального контроля с частыми вспышками раздражения и агрессии ). Иногда проявляется в юношеском возрасте нарастающим акинетико-ригидным синдромом .
Заболевание характеризуется преимущественно поражением стриатума . На развернутой стадии КТ или МРТ выявляют атрофию хвостатых ядер , образующих латеральные стенки боковых желудочков ( рис. 367.4 ). При микроскопическом исследовании выраженных изменений (таких, как амилоидные бляшки и нейрофибриллярные включения при болезни Альцгеймера ) не находят. Характерны глиоз и гибель преимущественно ГАМКергических нейронов в хвостатом ядре и скорлупе . Холинергические нейроны остаются относительно сохранными. В базальных ядрах значительно снижаются концентрации ГАМК и глутаматдекарбоксилазы - фермента, участвующего в синтезе этого медиатора. Уменьшены концентрации и других медиаторов, в том числе вещества Р и энкефалинов . Магнитно-резонансная спектроскопия выявляет увеличение концентрации лактата в базальных ядрах . У животных введение 3-нитропропионовой кислоты, ингибитора сукцинатдегидрогеназы, вызывает состояние, напоминающее болезнь Гентингтона .
Ген болезни Гентингтона HD располагается в сегменте 4р16.3 , содержит повторяющиеся тринуклеотидные повторы ЦАГ и кодирует белок, называемый гентингтином . Этот белок содержится в нейронах различных отделов головного мозга; функция его неизвестна. Инактивация гомологичного гена у мышей при гомозиготном состоянии вызывает гибель зародыша; гетерозиготные особи фенотипически не отличаются от нормы. У мышей, у которых в этом гене увеличено число тринуклеотидных повторов, развиваются прогрессирующие двигательные нарушения. Увеличение числа повторов ЦАГ приводит к тому, что в кодируемом этим геном белке появляется длинный полиглутаминовый участок, что и может быть причиной заболевания. Полагают, что длинный полиглутаминовый участок нарушает связывание белков, а также другие процессы в клетках, например активность митохондрий . Сообщалось о нарушении связывания гентингтина с глицеральдегидфосфатдегидрогеназой . Кроме того, имеются данные об усилении апоптоза нейронов при этой болезни.
Болезнь Хантингтона представляет собой доминантную нейродегенеративную болезнь , вызываемую удлинением CAG триплетного повтора в участке гена, кодирующем N- концевую часть белка хантингтина , функция которого неизвестна. В норме длина этого повтора варьирует у разных индивидуумов от 11 до 34 триплетов. У больных его длина колеблется от 37 до более чем 100 кодонов. Этот дефект, по-видимому, оказывает свое влияние через измененный белок. Однако неясно, каким образом.
Одна из возможностей заключается в том, что удлинение полиглютаминового кластера в белке уменьшает его нормальную активность (механизм "потери функции"). Однако индивидуумы, у которых одна копия гена инактивирована не за счет удлинения повтора, а за счет повреждения структуры хромосомы в этом месте, хотя и имеют пониженное содержание "хантингтина", но не проявляют признаков болезни Хантингтона. Это противоречит механизму "потеря функции", хотя остается возможность так называемой негативной доминантности , при которой молекулы белка с утраченной функцией ингибируют функционирование нормального белка. (Обратите внимание, как разнообразны возможности повредить нам с вами: негативная доминантность достаточно широко распространена).
Другая возможность заключается в том, что белок с удлиненным полиглютаминовым участком сам приобретает новую вредную функцию.
Чтобы сделать выбор между двумя возможностями возникновения болезни вследствие мутации: "приобретение функции" или "потеря функции", мышиный гомолог гена был инактивирован путем ген-таргетинга . см. Болезнь Хантингтона: исследование на трансгенных мышах
Выявление увеличения числа тринуклеотидных повторов ЦАГ в гене HD лежит в основе генодиагностики болезни Гентингтона. Если число повторов ЦАГ составляет 38 или более, то заболевание с возрастом разовьется неминуемо. Вероятность наследования аномального гена и, следовательно, развития болезни Гентингтона у детей таких больных составляет 50%. Чем больше тринуклеотидных повторов содержит ген, тем раньше начинается заболевание. Однако в большинстве случаев число повторов составляет 40-49, а в этих пределах зависимости между числом повторов и возрастом начала заболевания нет. По неясным причинам риск значительного увеличения числа тринуклеотидных повторов и развития ювенильной формы болезни Гентингтона (форма антиципации ) выше, если болен отец больного.
Прежде чем проводить анализ ДНК у здоровых лиц с высоким риском болезни Гентингтона, необходимо тщательное генетическое консультирование, поскольку положительные результаты анализа ДНК могут привести к тяжелой моральной травме. Подробные инструкции по генетическому консультированию и анализу ДНК имеются в литературе.
Медико-генетическое консультирование и анализ ДНК используются не только при определении риска болезни Гентингтона, но и в дифференциальной диагностике этого заболевания. Так, мутантный ген HD иногда находят при спорадической "старческой" хорее . При заболеваниях, напоминающих болезнь Гентингтона, таких, как шизофрения , доброкачественная семейная хорея , наследственные атаксии , абеталипопротеидемия и семейная болезнь Альцгеймера , число тринуклеотидных повторов не увеличено.
Специфического лечения нет. Двигательные нарушения и поведенческие расстройства уменьшаются под действием фенотиазинов , галоперидола или бензодиазепинов .
Смотрите также:
