Хронический миелолейкоз: основные сведения
Деление миелоидных лейкозов на острые миелоидные лейкозы и хронические миелоидные лейкозы - не более чем дань традиции: раньше, в отсутствие химиотерапии , лейкозы классифицировали по продолжительности жизни больных.
При хроническом миелолейкозе опухолевые клетки - морфологически зрелые клетки миелоидного ряда - являются потомками единственной стволовой клетки, несущей реципрокную транслокацию между длинными плечами 9-й и 22-й хромосом. При этом происходит слияние гена BCR , расположенного в сегменте 22q11, с протоонкогеном ABL1 , расположенным в сегменте 9q34.1, по принципу "голова к хвосту".
Примечательно, что хронический миелолейкоз всегда трансформируется в острый, то есть неизбежно развивается бластный криз .
Хронический миелоидный лейкоз является результатом хромосомной транслокацией t(9;22) в незрелой некоммитированной клетке, приводящей к экспрессии в ней химерного белка p210BCR/ABL . Это вызывает:
а) резкое увеличение тирозинкиназной активности белка Abl, что ведет к стимуляции пролиферации и подавляет апоптоза, опосредуемых Ras-регулируемыми сигнальными путями [ Gotoh, ea 1997 , Amarante-Mendes, ea 1998 ], а также увеличением синтеза интегринов , обеспечивающим лучшее прикрепление к внеклеточному матриксу [ Kramer, ea 1999 ], и
б) инактивацию апоптогенных активностей Abl [ Yuan, ea 1997 , Huang, ea 1997 , Kharbanda, ea 1998 ], обусловленных, по-видимому, его участием в позитивной регуляции JNK (SAPK) , которая обладает способностью подавлять активность Bcl2 и, возможно, активировать р53 ( рис. 5 ).
Ряд данных указывают также на то, что белок Abl может непосредственно связываться с р53, модифицируя его проапоптотическую функцию [ Amundson, ea 1998 , Khwaja, ea 1999 , Kharbanda, ea 1998 ].
Экспрессия слитого белка ведет к увеличению числа (иногда очень значительному) вполне зрелых миелодных клеток. Интересно, что потомками клетки-родоначальницы лейкоза наряду с миелоидными могут быть и зрелые клетки других рядов дифференцировки, в частности лимфоциты и гистиоциты [ Anastasi, ea 1996 , Anastasi, ea 1998 ]. В то же время следует подчеркнуть, что хронический миелоидный лейкоз течет довольно доброкачественно и приобретает истинно злокачественный характер только тогда, когда в результате дополнительных генетических изменений возникает клон, в котором дифференцировка блокирована (так называемый "бластный криз").
