Bcl-2 Белки: общие сведения
Белок Bcl-2 относится к классу G-белков ( Haldar et al., 1989 ).
Белок с молекулярной массой 26 кДа, кодируемый геном bcl-2 , содержит трансмембранный домен и локализуется в митохондриальной мембране , эндоплазматическом ретикулуме , ядерной мембране и даже в митотических хромосомах ( Korsmeyer S.J., 1992 , Reed J.C., 1994 , Nunez G., Clarke M.F., 1994 , Korsmeyer S.J., 1995 , Cory S., 1995 ). В норме этот белок, частично ассоциированный с клеточной мембраной , обнаруживается также в перинуклеарном эндоплазматическом ретикулуме ( Tsujimoto, Croce, 1988 ; Chen-Levy et al., 1989 ).
Bcl-2, и родственный ему Bcl-x-l, представленные в мозге млекопитающих, защищают нейроны от программированной клеточной смерти (апатоза) при ишемическом воздействии, удалении факторов роста, влиянии нейротоксинов в условиях in vivo и in vitro. Анализ продуктов экспрессии bcl-2 генов выявил целое семейство bcl-2-родственных белков, включающее как анти-апоптозные (Bcl-2 и Bcl-x-l ), так и проапоптозные ( Bcl-x-s , Bax , Bad , Bag ) [ Merry D.E., Korsmeyer S.J. 1996 ]. Белки Вах и Bad обладают гомологичной последовательностью и формируют гетеродимеры с Bcl-2 и Bcl-x-l in vitro. Для активности, подавляющей смерть, Bcl-2 и Bcl-x-l должны сформировать димеры с Вах , в то время как димеры с Bad усиливают клеточную смерть. Это позволило сделать вывод о том, что Bcl-2 и родственные молекулы являются ключевыми детерминантами клеточного выживания или клеточной смерти в центральной нервной системе .
В клетках Вс1-2 находится в ассоциации с внешней митохондриальной и эндоплазматической мембранами. Действие Вс1-2 направлено на регуляцию трансмембранных ионных потоков, а также на иммобилизацию на внутриклеточных мембранах протеинкиназы Raf , цитохрома C и ряда других белков [ Kluck ea 1997 , Murphy ea 1996 , Wang ea 1996 ].
Белок Всl2 - один из основных регуляторов апоптоза - может останавливать апоптоз, опосредуемый белком р53 или иными механизмами. Изменение экспрессии гена bcl-2 (и родственных генов) может вести как к подавлению, так и к стимуляции апоптоза, запускаемого химио- и лучевой терапией. В условиях неконтролируемого опухолевого роста могут возникать и другие генетические дефекты, нарушающие апоптоз.
Bcl-2 подавляет естественно происходящую клеточную гибель, регулируя предположительно поток кальция в клетке. Bcl-x-l по-видимому, обладает сходными функциями. Он экспрессируется в зрелых нейронах . В отличие от этого другой белок - Вах (проапоптотический белок) гетеродимеризуется с Вс1-2 или Bcl-x-l и усиливает программируемую клеточную гибель. Соотношение этих двух белков к Вах определяет чувствительность клеток к апоптозу.
Bcl-2 экспрессируется в пре-В-клетках, но отсутствует в терминально дифференцированных В-клетках. Считается, что Bcl-2 блокирует программированную клеточную смерть в В-клетках и поддерживает способность к иммунному ответу ( Nunez et al., 1991 ).
Белок Bcl-2, обладает гомологией с одним из белков EBV ( Cleary et al., 1986 ).
Показана комплементация продуктов генов bcl-2 и c-Ha-ras , которые имеют сходную локализацию и сходные биохимические свойства ( Reed et al., 1990b ). Котрансфекция этих белков в фибробласты грызунов приводила к морфологической трансформации клеток . Котрансфекция Bcl-2 с ядерными онкобелками (например, c-Myc) не вызывала подобный эффект. В то же время продукты онкогенов c-myc и c-Ha-ras комплементируют друг с другом. Следовательно, сходные онкобелки (Bcl-2 и c-Ha-Ras) регулируют, по-видимому, различные комплементарные пути, приводящие к клеточной трансформации .
В экспериментах на трансгенных мышах показано, что избыточная экспрессия гена BCL2 в В-лимфоцитах приводит к развитию своеобразного доброкачественного поликлонального лимфопролиферативного синдрома .
Эти данные позволяют предположить, что нарушения экспрессии гена BCL2 играют ключевую роль в патогенезе лимфом из клеток центра фолликула .
Первичная структура ........База данных SWISS-PROT
Смотрите также:
