PKR протеинкиназа, дцРНК зависимая, индуцируемая интерфероном
В клетках, инфицированных вирусом или обработанных дцРНК индуцируется протеинкиназа PKR .
дцРНК-зависимая протеинкиназа (PKR) выполняет по крайней мере три функции в системе IFN:
1) участвует в обеспечении противовирусного действия IFN [ Pestka S. et al., 1987 ];
2) является посредником NF-kB-зависимой сигнальной трансдукции при активации транскрипции гена IFN-бета и некоторых индуцируемых IFN генов [ Williams B.R.G., 1995 ];
3) является одним из факторов IFN-зависимого ингибирования клеточной пролиферации [ Pestka S. et al., 1987 ].
Активированная протеинкиназа катализирует фосфорилирование связанного с рибосомой белка Р1 и фактора инициации белкового синтеза еIF-2 ( Miyamota Samuel, 1980 ), [ Samuel C.E., 1991 , Samuel C.E., 1993 ]. Фосфорилирование P1 и eIF-2альфа приводит к ингибированию процесса инициации трансляции в клетке, блокируя тем самым репликацию вируса [ Williams B.R.G., 1995 ].
Протеинкиназа PKR освобождает фактор NF-kB от ингибиторной субъединицы IkBальфа в результате ее фосфорилирования [ Kumar A. et al., 1994 ]
Врезультате этого происходит индукция гена IFN бета .
Уровни фосфорилированных белков Р1 и еIF-2 примерно в 5-10 раз выше в обработанных интерфероном клетках по сравнению с необработанными клетками ( Pestka et al., 1987 ). Кроме протеинкиназы в форсфорилировании белка Р1 и фактора инициации еIF-2 участвует клеточная фосфопротеин фосфатаза .
Протеинкиназа активна при низкой концентрации дцРНК (10-8-10-7г/мл) и неактивна при высокой (10-5г/мл).
В отношении протеинкиназы показано, что ее индукция может зависеть как от типа интерферона, так и от типа клеток. В мышиных клетках как естественный, так и рекомбинантный интерфероны альфа-, бета- и гамма- индуцируют протеинкиназу и фосфорилирование белков Р1/eIF-2, в то время как в эпителиальных клетках человека только IFN-альфа и -бета были эффективны в отношении индукции киназы. Рекомбинантный IFN-гамма оказался очень слабым индуктором протеинкиназы в этих клетках. Интересно также, что ни один из интерферонов не индуцировал протеинкиназу в фибробластах человека.
Действие протеинкиназы специфично к типу клеток. В обработанных интерфероном клетках обезьяны и мыши активированная протеинкиназа играла ведущую роль в ингибировании экспрессии реовирусных белков ( Miyamoto, Samual, 1980 ), тогда как клетки человека были мало чувствительными к интерферону, поскольку индукция протеинкиназы и уровень фосфорилирования белка Р1 и фактора еIF-2 не обеспечивают достаточных условий для поддержания противовирусного состояния в этих клетках при реовирусной инфекции. Напротив, те же клетки были чувствительны к интерферону при заражении вирусом везикулярного стоматита ( Samuel, Knutson, 1981 ).
Смотрите также:
