Интерферон: индукция противовирусного состояния, введение
Противовирусная активность интерферонов альфа и бета состоит в подавлении белкового синтеза и репликации ДНК в вирусинфицированных клетках, в активации натуральных киллеров (НК) , лизирующих пораженные клетки, в усилении экспрессии молекул I класса МНС . Эта последняя активность интерферонов имеет прямое отношение к индукции специфического (адаптивного) иммунного ответа, так как обеспечивает повышенную генерацию антивирусных цитотоксических T-клеток (CD8 T-клеток) .
Под действием интерферонов альфа и бета активируются также защитные механизмы соседних клеток, обеспечивая их устойчивость к вирусной инфекции. Активация затрагивает гены ряда белков, обладающих прямой антивирусной активностью.
Интерферон-гамма, как и другие типы интерферонов, ингибирует размножение вируса в клетке, но, кроме того, сильно активирует макрофаги и НК-клетки .
В обработанных интерфероном зараженных вирусом клетках можно выделить несколько путей ингибирования белкового синтеза вирусами и вирусными дцРНК ( Farrell et al., 1978 ). Первые два пути требуют присутствия АТФ .
Первый путь, приводящий к ингибированию инициации белкового синтеза, включает активацию протеинкиназной системы . При участии дцРНК и АТФ эта система фосфорилирует и посредством этого инактивирует связанный с рибосомой белок Р1 и фактор инициации белкового синтеза еIF-2 .
Второй путь, связанный с деградацией как мРНК, так и рРНК, приводит к снижению скорости синтеза белков и включает действие по крайней мере двух ферментов.
Активированная 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза , синтезирует 2-5'олигонуклеотиды , которые в свою очередь активируют клеточную эндорибонуклеазу , деградирующую РНК, что блокирует синтез белка в зараженных клетках.
Кроме того в индукции противовирусного состояния важную роль играет синтез белка Mx .
Пути влияния дцРНК на эффективность белкового синтеза представлены на рис. схема индукции антивирусного состояния .
Следует однако отметить, что роль отдельных ферментов в установлении и развитии противовирусного состояния не равноценна.
Показано, что первый путь подавления белкового синтеза, связанный с активацией протеинкиназы и фосфорилированием рибосомного белка Р1 и фактора инициации белкового синтеза, по-видимому, играет ведущую роль в регуляции трансляции вирусной мРНК в обработанных интерфероном клетках, так как в условиях, когда отсутствовала заметная деградация мРНК, наблюдалось интерферон зависимое фосфорилирование белка Р1 и фактора eIF-2 и ингибирование трансляции вирусной мРНК ( Miyamioto, Samuel, 1980 ).
Возможно, это связано с тем, что протеинкиназа и 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза активны при разных уровнях дцРНК в клетке: протеинкиназа активна при низкой концентрации дцРНК (10-8-10-7г/мл) и неактивна при высокой (10-5г/мл), а 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза, напротив, имеет максимум активности при высокой концентрации дцРНК (10-5г/мл) ( Williams et al., 1979 ).
Следует, однако, иметь ввиду, что активность индуцируемых интерфероном ферментов и антивирусная активность интерферона в общем случае может зависеть также от типа инфицированных вирусом клеток, от того, каким вирусным штаммом инфицированы клетки, а также от множественности инфекции.
Рассмотренные внутриклеточные механизмы действия интерферона в основном были получены при исследовании интерферонов I типа и имеют непосредственное отношение только к их противовирусной активности.
Инфицированные вирусом клетки способны синтезировать интерферон-альфа (ИФ-альфа) и интерферон-бета (ИФ-бета) . ИФ-альфа синтезируется вирусинфицированными лейкоцитами , ИФ-бета - продукт фибробластов и многих других клеточных типов; интерферон-гамма (ИФ-гамма) образуют некоторые субпопуляции T-лимфоцитов .
Интерферон-альфа и интерферон-бета действуют на ранних этапах развития антивирусного ответа; интерферон-гамма продуцируется эффекторными Т-клетками после индукции адаптивного иммунного ответа .
Смотрите также:
