Рецепторы интерферона гамма
IFN-гамма имеет свои рецепторы, которые отличаются от рецепторов к интерферону I типа. По разным оценкам количество рецепторов к IFN-гамма варьирует в пределах 1000-10000 на клетку, а их константа диссоциации составляет 1х10-9-10-11М ( Orchansky et al.,1986 ; Sarkar, Gupta, 1984 ).
Для генерации функционального рецептора для IFN-гамма нужны двa компонента, один из кoторых кодируется в 6-ой хромосоме , а другой - в 21-ой хромосоме . Оба компонента являются видоспецифичными.
После взаимодействия IFN-гамма с клеточными рецепторами происходит поглощение ( эндоцитоз ) интерферона клеткой.
Это было показано для разных типов клеток человека, включая фибробласты, макрофаги и лимфоциты ( Celаda, 1988 ).
При 37 градусах С связанный с рецепторами интерферон поглощается в течение 30 мин , после чего в культуральной жидкости инкубируемых с интерфероном клеток можно обнаружить продукты деградации интерферона и его рецепторов. При этом для разных клеток кинетика деградации имеет некоторые принципиальные отличия.
Для и моноцитов человека и макрофагов мыши продукты деградации накапливаются линейно в течение 8-12 часов. Деградация идет с постоянной скоростью, равной примерно 5000-7000 (молекул/клетку)/час. Линейная деградация IFN-гамма течение длительного времени предполагает, что его рецепторы на макрофагах и фибробластах должны восстанавливаться в процессе инкубации клеток с интерфероном так, что их количество на клетке все время должно оставаться постоянным.
Напротив, данные, полученные с использованием линий лимфоцитов человека и мыши, показывали зависимое от дозы снижение количества рецепторов при инкубации клеток с интерфероном, количество которых может уменьшаться на 90%. Эти данные указывают на то, что время восстановления рецепторов к IFN-гамма на лимфоцитах, по-видимому, значительно больше, чем на макрофагах. Процесс восстановления ингибируется циклогексемидом. Добавление циклогексемида позволило оценить время полужизни рецепторов к IFN-гамма , которое оказалось равным 8 часам.
Показано, что активация протеинкиназы С снижает количество рецепторов к IFN-гамма на Т-лимфоцитах , но не на макрофагах, фибробластах и моноцитах ( Fassio et al., 1987 ).
Поэтому несмотря на то, что количество рецепторов, их константа аффинитета и молекулярный вес на Т-лимфоцитах, вероятно, такие же, как и на других клетках, метаболизм IFN-гамма и его рецепторов на лимфоцитах может заметно отличаться от фибробластов и макрофагов.
Это может иметь биологическое значение: во-первых, снижение количества рецепторов позволяет Т-лимфоцитам освобождать IFN-гамма в среду, не вызывая его последующего повторного связывания с лимфоцитами и, во-вторых, пониженная способность к восстановлению рецепторов позволяет (вопреки антипролиферативному действию IFN-гамма) Т-лимфоцитам пролиферировать в процессе развития иммунного ответа.
Интересно отметить, что для индукции максимальной экспрессии Fс рецепторов или Ia антигенов мышиные макрофаги требуют короткого периода инкубации с IFN-гамма. Так, для экспрессии Ia антигена достаточно 30-ти минутного взаимодействия IFN-гамма с рецептором. По-видимому, это время требуется, чтобы IFN-гамма индуцировал транскрипцию Ia гена . Механизм индукции этого белка в настоящее время неизвестен.
Однако для противоопухолевой активности эти же макрофаги должны находиться в контакте с IFN-гамма по крайней мере 4 часа, в течение которых он должен три раза связаться с клеткой, каждый раз "оккупируя" все 100% рецепторов ( Celada, 1988 ).
Не исключено, что сам IFN-гамма может выполнять функции внутриклеточного посредника , так как для него показано наличие рецепторов на ядерной мембране и перенос в ядро , где он непосредственно может участвовать в регуляции экспрессии генов ( Celada, 1988 ). Однако, это предположение требует дополнительного обоснования и проверки.
После взаимодействия интерферона со специфическими рецепторами, локализованными на поверхности клеточной стенки, в обработанных интерфероном клетках происходит индукция белков , одни из которых отвечают за развитие в клетке противовирусного состояния , а другие обеспечивают иммуномодулирующие свойства интерферона . Выделение и изучение этих белков позволяет понять механизмы противовирусного и иммуномодулирующего действия интерферона как I, так и II типов. далее см. Интерферон IFN2: пути активации генов
Смотрите также:
