Глутамат-кальциевый каскад: индукция, нарушение ионного транспорта
Снижение содержания ATP в ишемизированной зоне и компенсаторная активация анаэробного гликолиза в ответ на гипоксию вызывают повышение уровня неорганического фосфата, усиление образования лактата и ионов H+, что обусловливает формирование метаболического ацидоза . Наряду с этим расщепление нейрональной ATP приводит к "обесточиванию" Ма+/К+-ATPазной ферментной системы, которая управляет энергозависимым ионным транспортом ( Choi D.W. 1990 , Hansen A.J. 1985 ). Нарушение активного ионного транспорта обусловливает пассивный отток ионов К+ из клеток, приток ионов Са2+ , что приводит к деполяризации клеточных мембран. Ионы H+ продолжают накапливаться внутриклеточно. Наряду с первичным пассивным притоком ионов Са2+ в клетки через потенциал-зависимые (потенциал-регулируемые) Са2+-каналы нарушается секвестрация кальция в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме в связи с дефицитом кислорода и ATP ( Busa W.В., Nuccitelli R. 1984 , Zablocka В., Domanska-Janik K. 1996 ). Кроме того, поскольку ионы Н+ и Са2+ могут конкурировать за одни и те же места связывания, накопление кислых валентностей внутри клетки может вызывать высвобождение значительного количества ионов Са2+ из органелл ( Erecinska M., Silver A. 1997 , Khstian Т., Siesjo B.K. 1997 , Silver A., Erecinska M. 1990 , Silver I.A., Erecinska M. 1992 ). Внутриклеточное накопление ионов Са2+ при мозговой ишемии создает перегрузку митохондрий с разобщением окислительного фосфорилирования и усилением катаболических процессов ( Dalton D.W., Busto R. 1989 , Orrenius S., McCabe M.S. 1992 , Orrenius S., McConkey D.S. 1988 , Scheinberg P. 1991 ). Это сопровождается переходом ионов Са2+ в активную форму посредством соединения с внутриклеточным рецептором кальмодулином , что ведет к активации кальмодулин зависимых протеинкиназ, липаз и эндонуклеаз, фрагментации ДНК, гибели клетки ( Berridge M.J. 1985 , Orrenius S., McCabe M.S. 1992 ).
Таким образом, уже на самых начальных этапах патобиохимического каскада, запущенного дефицитом макроэргов, начинается процесс внутриклеточного накопления кальция , являющийся одним из ключевых механизмов деструктивных процессов, лежащих в основе некротической смерти нейрона ( Липская Л.А. 1994 , Bennett M.R., Huxlin K.R. 1996 , Morley P., Tauskela J.-S. 1999 , Nicotera P., Zhivotovsky В. 1994 , Siesjo B.-K. 1986 , Siesjo B.-K, Bengtsson F. 1989 ).
В первоначальной формулировке гипотезы о некротической гибели нейронов ( Siesjo B.-K. 1986 ) указывалось, что ионы Са2+ поступают в клетки через потенциал-зависимые кальциевые каналы, которые в большом количестве имеются в апикальных дендритах нейронов . Позже оказалось, что блокада этих каналов дигидропиридиновыми антагонистами не обеспечивает заметной защиты от ишемии, а также не блокирует приток ионов Са2+ в нейроны ( Ginsberg M.D. 1990 , Scheinberg P. 1991 , Siesjo B.-K, Bengtsson F. 1989 ). Исследования А.В. MacDermott с соавт. ( MacDermott A.B., Mayer M.L. 1986 ) показали, что более важным путем поступления кальция в клетку являются агонист-зависимые кальциевые каналы , особенно те, которые контролируются рецепторами, активирующимися возбуждающими аминоацидергическими нейротрансмиттерами - глутаматом и аспартатом .
Смотрите также:
