Лептин человека: мутации, ведущие к ожирению
При появлении мутаций в генах лептина или его рецептора все биологические эффекты лептина блокируются, и у таких пациентов задерживается рост и блокируется развитие репродуктивной системы. Поскольку у человека остаток Arg в 105 положении кодируется не триплетом CGA, как у мыши a CGG, это позволило некоторым исследователям высказать предположение, что если такая же мутация произойдет в гене лептина человека, она вряд ли вызовет серьезные нарушения функционирования гормона, поскольку сформирует не стоп-кодон TGA, a триплет TGG, кодирующий остаток Тгр [ Pankov, ea 1998 , Considine, ea 1995 ]. Не было никаких оснований предполагать, что замена Arg на Тгр в 105 положении может вызвать инактивацию лептина. Однако реальная действительность опровергла эти предсказания. Стробел и соавт. [ Strobel, ea 1998 ] исследовали и описали трех пациентов из Турции, гомозиготных по мутации С - Т, превращающей Arg в 105 положении лептина в Тгр, и показали, что эти пациенты страдают ожирением с индексом массы тела от 32 до 56 кг/м2 (при норме менее 25 кг/м2), потребляют очень много пищи и имеют низкое содержание лептина в сыворотке, несмотря на большое количество жира в теле. Содержание инсулина в крови мутантных гомозигот было увеличено в 2-3 раза по сравнению с другими членами их семей, а один из трех пациентов страдал гипергликемией . Остальные члены их семей были либо гетерозиготами по выявленной мутации, либо гомозиготами дикого типа и имели обычный фенотип.
Бесплодие является хорошо известным показателем фенотипа мышей ob/ob с дефицитом лептина. Врожденный дефицит лептина у человека пока был описан только для пациентов детского возраста [ Montague, ea 1997 ], поэтому до последнего времени отсутствовали какие-либо данные о влиянии лептина на репродуктивную систему человека. Два из трех гомозиготных пациентов, исследованных Стробелом и соавт. [ Strobel, ea 1998 ], были взрослыми женщиной в возрасте 34 лет и мужчиной 22 лет. Женщина страдала аменореей (отсутствием менструаций) и вместе с повышенным содержанием инсулина обнаруживала высокий уровень сахара в крови . Однако авторам не удалось обследовать ее более детально. Мужчина был исследован более подробно. Он так и не достиг половой зрелости и проявлял клинические признаки гипогонадизма . У него отсутствовали вторичные половые признаки, проявлялись двусторонняя гинекомастия и недоразвитые пенис и тестикулы. Общий тестостерон в сыворотке был снижен, а свободный тестостерон находился на нижней границе нормы. После введения хорионического гонадотропина оба эти показателя увеличивались и достигали нормальных значений. Содержание фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов в крови увеличивалось после введения экзогенного гонадотропин-рилизинг гормона .
Эти результаты указывали на сохраненную способность репродуктивной системы реагировать на стимулирующие воздействия и позволяли сделать заключение, что у этого пациента развивался гипоталамический гипогонадизм . Они также показывали, что лептин через воздействие на гипоталамические рецепторы, а возможно, и на другие органы-мишени, выполняет важную физиологическую функцию, выражающуюся в регуляции развития репродуктивной системы и стимуляции процессов полового созревания. Как и мыши ob/ob, исследованный пациент обнаруживал дисфункцию симпатической нервной системы, выражавшуюся в сниженной реакции кровяного давления на стимулирующие воздействия. В отличие от мышей ob/ob он не проявлял заметных нарушений функции системы гипофиз - кора надпочечников и явных признаков развития неинсулинзависимого сахарного диабета ( НИЗСД ), хотя содержание инсулина в его крови было повышенным. Возможно, НИЗСД у него разовьется позже в более зрелом возрасте, как у его сестры, в 34 года.
Смотрите также:
