Ацетилирование гистонов
Ацетилирование гистонов играет важную роль в модуляции структуры хроматина при активации транскрипции [ Grunstein, ea 1997 , Mizzen, ea 1998 , Struhl, ea 1998 ], увеличивая доступность хроматина для транскрипционного аппарата.
Известно что ацетилированные гистоны признак транскрипционно активного хроматина. Но является ли ацетилирование причиной или следствием активации транскрипции? Сейчас более склонны думать, что это одна из причин [ Wolffe ea 1999 ]. Гистоны целенаправленно модифицируются на тех промоторах, которые требуется активировать. При этом определенные остатки лизинов подвергаются ацетилированиям и деацетилированиям с помощью ферментов ацетилтрансфераз и деацетилаз .Полагают, что ацетилированные гистоны менее прочно связаны с ДНК и поэтому транскрипционной машине легче преодолевать сопротивление упаковки хроматина. В частности ацетилирование может облегчать доступ и связывание факторов транскрипции к их элементам узнавания на ДНК. Сейчас идентифицированы ферменты, которые осуществляют процесс ацетилирования и деацетилирования гистонов, и, наверное, скоро мы узнаем больше о том, как это увязывается с активацией транскрипции.
В дрожжах с процессами ацетилирования гистонов связан сложный ацетилтрансферазный комплекс SAGA [ Grant ea 1998 ]. В него входит более 20 различных белков, в том числе и гистоноподобные TAF .
Уровень ацетилирования необходимый для облегчения транскрипции низок. 12 ацетилированных лизинов на гистоновый октамер усиливает транскрипцию хроматина in vitro на порядок. Помимо ослабления структуры хроматина, ацетилирование, возможно облегчает взаимодействие ацетилированных нуклеосом с другими факторами, участвующими в ремоделировании хроматина или с компонентами транскрипционного аппарата.
Таким образом осуществляется комбинаторный эффект: с одной стороны ацетилирование-деацетилирование прямо влияет на структурную подвижность хроматина, а сдругой стороны оно влияет на белок-белковые взаимодействия разных факторов с белками хроматина [ Wolffe ea 1999 ].
Ацетилирование остатков лизина в N-концевых "хвостиках" (tails) гистонов H2A , H2B , HЗ и H4 нейтрализует их положительный заряд и соответственно блокирует ассоциацию с витками нуклеосомной ДНК. Это, в свою очередь, декомпактизует структуру как самой нуклеосомы , так и хроматина в целом и, кроме того, освобождает внешнюю поверхность витков ДНК для взаимодействий с регуляторными факторами [ Jones, ea 1999 ]. Степень ацетилирования гистонов определяется активностью двух типов ферментов - гистонацетилтрансфераз HAT , (histone acetyl-transferases) и деацетилаз HDAC , (histone deacetylases). Ряд активаторов и коактиваторов транскрипции (в частности, такой важный, как CBP/300 , участвующий в регуляции клеточного роста, дифференцировки, репарации ДНК и апоптоза), а также некоторые субъединицы базального аппарата транскрипции ( ТАF11250 ) обладают гистонацетилтрансферазной активностью. Напротив, репрессоры транскрипции (такие, как Mad и ядерные рецепторы ) ассоциированы с деацетилазной активностью [ Archer, ea 1999 ].
В регуляцию транскрипции вовлекается также и ковалентная модификация ДНК. И эти две модификации белков и ДНК тесно переплетаются.
Смотрите также:
