PML-RARальфа
Пожалуй, самой яркой и наиболее ясной системой трансформирующей способности химерного гена и слитного белка является система PML-RARальфа ( promyelocytic leukemia - retinoic acid receptor альфа ) - следствие транслокации t(15; 17) [ Tenen D.G. et al, 1997 , Stunnenberg H.G. et al, 1998 , Guidez F. et al, 1998 ].
PML-RARальфа является аналогом гена RARальфа , кодирующего ( Rar ) - нормальный ядерный рецептор ретиноевой кислоты ( РК ), - одного из наиболее активных и универсальных индукторов дифференцировки. Rar входит в комплекс ядерных белков, включающих ТФ дифференцировки миелоцита и ферменты ацетилирования и деацетилирования гистонов . Этот комплекс является репрессорным по отношению к генам миелоидной дифференцировки. На стадии промиелоцита РК связывается с Rar, обладающим высоким сродством к ней. Образование Rar-PK ведет к инактивации репрессорного комплекса, блокирующего дифференцировочные гены, что "разрешает" дальнейшую дифференцировку промиелоцитов.
Слитный белок Pml-Rar входит в репрессорный комплекс, но обладает очень низким сродством к РК и не связывает ее при ее физиологических концентрациях. Физиологический блок дифференцировки не снимается репрессорным комплексом, содержащим Pml-Rar. Клетка не выходит в дифференцировку, оставаясь промиелоцитом. На основе популяции клеток, содержащих химерный ген PML-RARальфа, возникает промиелоцитарный острый лейкоз . Здесь, правда, остаются неясными два важных момента - как индуцируется пролиферация промиелоцита и как возникает бессмертная линия собственно лейкоза в PML-RARальфа-положительной популяции клеток.
В этой системе, так же как и в ХМЛ , одного слитного белка для клинического заболевания недостаточно [ Stunnenberg H.G. et al, 1998 ].
Смотрите также:
