NFAT (Nuclear Factor of Activated T Cells)-белки
Ядерный фактор активированных Т-клеток NFAT играет важную роль в реализации иммунных реакций организма [ Chow, C.W. et al. (1999) , Ranger, A.M. et al. (1998) , Xanthoudakis, S. et al. (1996) ].
Будучи одним из основных факторов, инициирующих транскрипцию гена интерлейкина-2 ( IL-2 ) и, как следствие, пролиферацию Т-лимфоцитов , он традиционно рассматривается как ключевой элемент в антиген-зависимой активации этих клеток [ Chow, C.W. et al. (1999) ]. Тем не менее, данные целого ряда исследований указывают на негативную роль NFAT в иммунном ответе: блокада экспрессии этого фактора сопровождается неконтролируемой пролиферацией Т- и В-лимфоцитов , ведущей к гиперплазии лимфоидных органов [ Park D.J. et al. (1991) ], а также усилением аллергических реакций [ Ranger, A.M. et al. (1998) , Xanthoudakis, S. et al. (1996) ].
NFAT транскрипционный фактор, который, взаимодействуя с промотором ИЛ-2-гена, обеспечивает транскрипцию соответствующего гена. Факторы транскрипции: класс 4.1 (RHR-домен)
На сегодняшний день идентифицировано пять представителей NFAT-семейства:
- NFAT1 ( NFATp , NFATc2 ),
- NFAT2 (NFATc , NFATc1),
- NFATЗ (NFATc4),
- NFAT4 (NFATx, NFATcЗ) [ McCaffrey, P.O. et al. (1993) , Masuda, E.S. et al. (1995) , Ho S.N., et al. (1995) , Nortrop J.P., et al. (1994) ] и
- NFAT5 [ Loez-Rodrigez C., (1999) ].
Как минимум три из них - NFAT1, NFAT2 и NFAT4 - экспрессируются клетками иммунной системы: тимоцитами [ Masuda, E.S. et al. (1995) , Amasaki Y., et al. (1998) ], Т- и В-лимфоцитами [ McCaffrey, P.O. et al. (1993) , Nortrop J.P., et al. (1994) , Choi M.S., et al. (1994) , Loh C. et al. (1996) ], NК-клетками [ Aramburu J., et al. (1995) ], а также рядом потомков миелоидного ростка - макрофагами и тучными клетками [ Loh C. et al. (1996) , Weiss D.L. et al. (1996) ].
При этом NFAT4 преимущественно выявляется в тимоцитах [ Masuda, E.S. et al. (1995) ], а NFAT1 и NFAT2 - в зрелых лимфоцитах и NК-клетках [ McCaffrey, P.O. et al. (1993) , Nortrop J.P., et al. (1994) , Aramburu J., et al. (1995) ].
NFAT1-4 имеют NH2-терминальный регуляторный домен, примыкающий к нему район умеренной гомологии (-300 аминокислотных остатков), включающий ряд консервативных серин- и пролин-богатых участков, и высококонсервативную ДНК-связывающую последовательность, сходную с таковой у транскрипционных факторов Re1-семейства [ Masuda, E.S. et al. (1995) , Ho S.N., et al. (1995) , Rao A., et al. (1997) , Hoey T., et al. (1995) ].
В покоящихся клетках NFAT-белки фосфорилированы и находятся в цитоплазме. Их активация требует мобилизации внутриклеточного Са2+ и индуцируется при стимуляции целого ряда мембранных белков, таких как Т- и В-клеточные рецепторы для антигена ( TCR и BCR соответственно), Fc-рецепторы для IgG и IgE ( FcR-гамма и FcR-эпсилон соответственно), костимуляторная молекула В-лимфоцитов CD40 [ Choi M.S., et al. (1994) , Loh C. et al. (1996) , Aramburu J., et al. (1995) , Hutchinson L.E., et al. (1995) ].
Связывание этих рецепторов с соответствующими лигандами инициирует, как правило, общий для всех лейкоцитов внутриклеточный сигнал ( рис. 1 ), приводящий к активации мембранного фермента фосфолипазы C-гамма ( PLC-гамма ) и гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата ( PtdIns(1,4,5)P2 ) с образованием двух основных вторичных мессенджеров - диацилглицерина ( DAG ) и инозитол-1,4,5-трисфосфата ( Ins(1,4,5)P3 ). Первый из них стимулирует протеинкиназу С ( PKC ), а второй, активируя Ins(1,4,5)P3-зависимые Са2+-каналы, вызывает приток Са2+ в цитоплазму за счет вы-хода его из эндоплазматического ретикулума или входа через цитоплазматическую мембрану [ Park D.J. et al. (1991) , Altman A., et al., (1990) , Harnick D.J. et al. (1995) ].
Повышение уровня Са2+ в цитоплазме сопровождается активацией двух Са2+-связывающих белков - кальмодулина ( CaM ) и кальцинейрина ( CaN ).
Следует отметить, что NFAT5 идентифицирован сравнительно недавно и его изучение недостаточно. Тем не менее показано, что этот фактор существенно отличается по своим свойствам от классических NFAT-белков: он постоянно присутствует в ядре независимо от активации CaN и при связывании с ДНК не формирует комплекса с AP-1 [ Loez-Rodrigez C., (1999) ].
См. NFAT: РОЛЬ В ИММУННОМ ОТВЕТЕ
Смотрите также:
