CaN (Кальцинейрин)
Кальцинейрин, ( Calcineurin ) - активируемая посредством Са 2+ - кальмодулина серин-треониновая фосфатаза , участвует в сигнальных путях, необходимых для регуляции генов, а также биологических ответов на внешнюю стимуляцию у многих организмов и в различных типах клеток ( Crabtree, 1999 ). См. PP2B фосфатаза (кальцинейрин) в регуляции пролиферации Т-клеток . Ингибирование кальцинейрина циклоспорином связывается с механизмом иммуносупрессии.
Повышение уровня Са2+ в цитоплазме сопровождается активацией двух Са2+-связывающих белков - кальмодулина ( CaM ) и кальцинейрина ( CaN ). Последний представляет собой Са2+/СаМ-зависимую серин/треониновую фосфатазу и является ферментом, непосредственно контролирующим активность NFAT-белков . Связываясь с регуляторной субъединицей NFAT, СаN дефосфорилирует эти белки, инициируя их транслокацию в ядро, связывание с ДНК и активацию транскрипции различных генов [ Loh C., et al. (1996) , Luo C. et al. (1996) , Luo C. et al. (1996) ].
СаN представляет собой гетеродимер, состоящий из каталитической и Са2+-связывающей регуляторной субъединиц [ Klee C.B. et al. (1988) ]. Каталитическая субъединица А /59 kDa/ и регуляторная Ca++- связывающую субъединицу В /19 kDa/ ( Kakalis L. et al., 1995 ). При этом каталитическая субъединица фермента помимо собственно каталитического домена включает участок связывания с CaM [ Sikkink R. et al. (1995) , Hubbard M.J., and Klee C.B. (1989) ] и С-концевой аутоингибиторный домен, удаление которого приводит к перманентной активации СаN [ Hubbard M.J., and Klee C.B. (1989) , Hashimoto Y., et al (1990) ].Аутоингибиторный домен формирует петлю, закрывающую активный сайт каталитического домена, препятствуя таким образом его взаимодействию с NFAT [ Kissenger C.R. et al. (1995) ] в покоящихся клетках.
Содержание кальцинейрина в клетках гиппокампа и переднего кортекса снижено у пациентов с болезнью Альцгеймера ( Biron J. et al., 1995 ).
Кальцинейрин-зависимые сигнальные события наиболее интенсивно изучались при активации Т-лимфоцитов в ответ на воздействие чужеродного антигена, а также в связи с использованием препаратов, угнетающих кальцинейриновую активность для предотвращения отторжения трансплантированных органов .
Кальцинейрин находится в цитоплазме, где специфически активируется непрерывными волнами кальция низкой амплитуды ( Dolmetsch и др., 1997 ). Чувствительность кальцинейринового сигнала к Са2+ может осуществлять выключение высвобождения внутриклеточного Ca2+, сопровождающего каждый цикл сокращения/ расслабления миоцита.
В активированных Т-клетках кальцинейрин дефосфорилирует ядерные факторы активированных Т-клеток (NFAT), что приводит к перемещению их в ядро , где они комбинированно взаимодействуют с другими транскрипционными факторами, такими, как AP-1 , и активируют транскрипцию посредством связывания с составными сайтами ДНК ( Crabtree, 1999 ). Иммуносупрессорные препараты циклоспорин (CsA) и FK506 , широко используемые при трансплантации , представляют собою высокоспецифические ингибиторы кальцинейрина и, следовательно, осуществляют блокирование активации T-клеток .
В 90-х гг было выяснено, что кальцинейриновый сигнал является достаточным, а в некоторых случаях необходимым, для гипертрофированного роста сердца, что привело к тщательному исследованию возможности использования ингибиторов кальцинейрина при лечении находящихся на этой стадии заболеваний.
Смотрите также:
