Болезнь Ниманна-Пика: общие сведения
Первое описание случая соответствует тому, что теперь известно как болезнь Ниманна-Пика типа A. Она начинается в грудном возрасте, проявляется задержкой роста , гепатоспленомегалией , быстро прогрессирующим нейродегенеративным процессом , который приводит к смерти в возрасте 2-3 лет. Болезнь Ниманна-Пика типа В встречается как у детей, так и у взрослых и не сопровождается неврологическими нарушениями. Для болезни типа С, при которой нарушен транспорт холестерина , неврологические расстройства , напротив, характерны. Все формы болезни Ниманна-Пика наследуются как аутосомно-рецессивные признаки и отличаются разнообразием симптоматики ( табл. 134.7 ).
В основе болезни типов A и В лежит недостаточность кислой сфингомиелиназы - лизосомного фермента. Ген кислой сфингомиелиназы расположен на хромосоме 11 ( 11р15.1-р15.4 ). Недостаточность этого фермента приводит к накоплению церамидного фосфолипида сфингомиелина и других липидов в системе моноцитов-макрофагов . Прогрессирующее отложение сфингомиелина вызывает дегенеративный процесс в ЦНС при типе A и висцеральную патологию , включая поражение легких , при типе В. Ген кислой сфингомиелиназы секвенирован, и выяснены различные его мутации, вызывающие болезнь Ниманна-Пика типов A и В.
Болезнь типа A у разных больных протекает клинически одинаково. У новорожденных нет явных отклонений от нормы (хотя желтуха может сохраняться дольше обычного), но в 6-месячном возрасте отмечаются гепатоспленомегалия , умеренное увеличение лимфатических узлов и задержка психомоторного развития , а затем и регресс психомоторного развития . Двигательные нарушения и деменция постепенно нарастают, и в конечном итоге развиваются спастические параличи и теряется контакт с внешним миром . Клиническая картина болезни Ниманна-Пика типа B более разнообразна. Диагноз в большинстве случаев устанавливают в грудном или детском возрасте, когда при физикальном обследовании о6наруживают увеличение печени и селезенки, а при рентгенологическом исследовании грудной клетки - сетчатую перестройку легочного рисунка или очаговые тени низкой интенсивности. Легочные симптомы возникают, как правило, лишь в зрелом возрасту. Несмотря на выраженную гепатоспленомегалию увеличение живота со временем становится м заметным. При легком течении болезни спленомегалия у детей может оставаться незамеченной.
В тяжелых случаях к 15-20 годам развивается серьезная патология легких и резко ухудшается диффузия кислорода в кровь. У таких больных снижается Ро2, в крови и возникает одышка . Описаны случаи тяжелой бронхопневмонии и легочного сердца . Иногда развиваются цирроз печени , портальная гипертензия и асцит . При панцитопении (вследствие гиперспленизма) может потребоваться удаление селезенки. Эту операцию следует проводить лишь в крайнем случае, поскольку спленэктомия ускоряет развитие патологии легких, что может привести к смерти. При болезни Ниманна-Пика типа В неврологические расстройства, как правило, отсутствуют, IQ остается нормальным. У отдельных больных наблюдается симптом "вишневой косточки" и все же имеются признаки легкой периферической невропатии .
Дети с болезнью Ниманна-Пика типа С в первые 1-2 года развиваются нормально, если не считать длительной желтухи новорожденных, но затем появляются признаки нейродегенеративного процесса , прогрессирующего с различной скоростью. Гепатоспленомегалия выражена в меньшей степени, чем при типах A и В, и больные часто доживают до зрелого возраста. В основе болезни Ниманна-Пика типа С лежит нарушение внутриклеточного транспорта холестерина , что приводит к накоплению сфингомиелина и холестерина в лизосомах и вторичному снижению активности кислой сфингомиелиназы .
Как отмечалось выше, первым проявлением болезни типа В обычно бывает спленомегалия, но в легких случаях ее можно и не заметить, отчего диагноз устанавливается лишь в подростковом возрасте или позже. Подтверждает диагноз наличие специфических клеток Ниманна-Пика в костном мозге. Однако и при болезни типа С находят выраженную инфильтрацию костного мозга такими клетками. Поэтому во всех подозрительных случаях нужно исследовать активность кислой сфингомиелиназы в лейкоцитах, культуре фибробластов и лимфобластов. При болезни Ниманна-Пика типов A и В активность этого фермента составляет не более 1-10% нормы, тогда как при типе С она снижена лишь в незначительной степени. Выявить носителей болезни Ниманна-Пика с помощью определения ферментативной активности вряд ли возможно, но в семьях, для которых известны мутантные аллели, гетерозигот можно обнаружить с помощью молекулярно-генетического анализа. Определение активности кислой сфингомиелиназы в культуре амниоцитов или в ворсинах хориона является надежным способом пренатальной диагностики болезни Ниманна-Пика типов A и В. Установить или подтвердить диагноз можно и путем молекулярного анализа ДНК в клетках плода. Клинический диагноз болезни типа С подтверждается специфическим окрашиванием культуры фибробластов и/или выявлением характерной мутации гена.
Способов патогенетического лечения болезни Ниманна-Пика не существует. Ортотопическая трансплантация печени грудному ребенку с болезнью типа A и трансплантация амниоцитов нескольким больным с болезнью типа В оказались практически безуспешными. Трансплантация костного мозга в одном случае болезни типа В привела к уменьшению печени и селезенки, содержания сфингомиелина в печени, количества клеток Ниманна-Пика в костном мозге и уменьшению инфильтрации легких, но через 3 мес. после трансплантации больной умер. Трансплантация легких пока не проводилась. В перспективе при болезни типа В будут, вероятно, применять заместительную ферментную и генную терапию. Лечению болезни Ниманна-Пика типов A и С препятствуют тяжелые неврологические расстройства.
Смотрите также:
