Острая перемежающаяся порфирия: диагностика и лечение
Лабораторные исследования. Экскреция дельта-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена с мочой между приступами, как и у ряда лиц со скрытой формой заболевания, в той или иной степени повышена. Вначале приступа в большинстве случаев экскреция этих предшественников возрастает еще больше. Острые приступы могут сопровождаться повышением концентраций дельта-аминолевулиновой кислоты, порфобилиногена и порфиринов и в сыворотке крови. Содержание порфиринов в кале при этом заболевании остается практически нормальным. Для выявления порфобилиногена в моче широко используется проба Уотсона-Шварца. Эта проба обладает высокой чувствительностью, но не является ни специфической, ни количественной, и ее результаты необходимо подтверждать с помощью колоной хроматографии. Продукция гемоглобина и билирубина остается нормальной.
Молекулярная патология. В зависимости от характера мутаций гена PBGD выделяют три типа острой перемежающейся порфирии. В результате мутаций типа I синтезируется белок, не дающий отрицательной перекрестной иммунологической реакции с нормальным белком (cross-reactive immunologic material - CRIM(-)). У больных с такими мутациями и активность фермента, и содержание ферментного белка составляют примерно 50% нормы. Мутации типа II выявляются менее чем у 15% больных и характеризуются снижением активности порфобилиногендезаминазы только в неэритроидных клетках. При CRIM(+)-муталиях типа III антитела к нормальному ферменту перекрестно взаимодействуют с белком, обладающим меньшей активностью ( табл. 139.3 ). Мутации типа I включают замены или делеции одиночных нуклеотидов, приводящие либо к замене одиночных аминокислот в молекуле белка, либо к синтезу укороченного белка. При острой перемежающейся порфирии типа II в гене PBGD обнаружены замены одиночных нуклеотидов на границе экзона 1 с интроном. Эти мутации приводят к нарушению сплайсинга транскрипта, что сказывается на активности лишь неспецифической порфобилиногендезаминазы , поскольку транскрипция гена в эритроидных клетках начинается ниже места мутации. Для заболевания типа III характерны мутации той области гена, от которой зависит каталитическая активность фермента.
Молекулярные дефекты при острой перемежающейся порфирии крайне разнообразны (описано более 170 мутаций гена PBGD). CRIM(-)-формы заболевания характеризуются, по-видимому, большей молекулярной гетерогенностью, чем CRIM(+)-формы. Большинство мутаций в экзонах 10 и 12 приводят к изменению аминокислотной последовательности в активном центре фермента, причем некоторые из них изменяют связывание субстрата. CRIM(+)-мутации могут приводить к потере активности фермента, но не изменяют его иммунологические свойства.
Диагностика. Об острой перемежающейся порфирии типов I и III в большинстве случаев (около 85%) свидетельствует сниженная активность порфобилиногендезаминазы в эритроцитах, но, чтобы отличить носительство или скрытую форму болезни от ее явной формы, необходимо убедиться в повышенной экскреции порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты с мочой. Повышенный уровень порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты в моче обнаруживается также при наследственной копропорфирии и вариегатной порфирии , дифференциальный диагноз проводят обычно путем сравнения содержания порфиринов в моче и кале. Диагностика острой перемежающейся порфирии типа II требует либо определения активности порфобилиногендезаминазы в неэритроидных клетках (где она должна быть сниженной), либо гибридизации ДНК с использование аллель-специфических олигонуклеотидов к участку мутации.
Лечение. Лечение при острой перемежающейся порфирии, порфирии, связанной с недостаточностью дельта-аминолевулинатдегидратазы , наследственной копропорфирии и вариегатной порфирии , практически одинаковы. Между приступами следует обеспечить достаточное питание больных, исключить лекарственные средства, которые могут обострять болезнь, и активно устранять сопутствующие заболевания и инфекции. В упорных тяжелых случаях вводят внутривенно глюкозу, чтобы больной получал не менее 300 г углеводов в сутки. Внутривенное введение гемина (4 мг/кг каждые 12 ч) также снижает экскрецию дельта-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена с мочой и уменьшает продолжительность приступов. Показано, что введение длительно действующих агонистов гонадолиберина (в виде ингаляции в нос или подкожно), предотвращая овуляцию, значительно снижает частоту приступов у больных с циклическими обострениями болезни. Снижение экскреции 5-аминолевулиновой кислоты, порфобилиногена и/или порфиринов при острой перемежающейся и вариегатной порфирии вызывают также синтетические аналоги гема , например Sn-мезопорфирин , которые, ингибируя гемоксигеназу, блокируют распад гема.
Смотрите также:
