ВГКН вследствие недостаточности 21-гидроксилазы: генетика
Врожденная гиперплазия коры надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы.
21-гидроксилаза стероидов кодируется двумя генами: CYP21P ( CYP21A1P , CYP21A ) и CYP21 ( CYP21A2 , CYP21B ), расположенными на участке между локусами HLA-В и HLA-DR хромосомы 6 ( 6р21.3 ) рядом с двумя генами 4-го компонента комплемента ( C4A и C4B ). В этот кластер входят и многие другие гены. Активным геном 21-гидроксилазы является CYP21 . Последовательность нуклеотидов в гене СУР21Р на 98% совпадает с последовательностью CYP21, но из-за 9 присутствующих в нем мутаций он не транскрибируется (псевдоген). Более 90% мутаций, приводящих к недостаточности 21-гидроксилазы , представляют собой рекомбинацни между CYP21 и CYP21P. Примерно 20% из них составляют делеции, произошедшие при неравном кроссинговере между CYP21 и CYP21P в мейозе , а остальные возникают вследствие нереципрокных переносов вредных мутаций с CYP21P на CYP21 (конверсия генов).
Повреждающие мутации псевдогена CYP21P, перенесенные на ген CYP21, по-разному сказывается на ферментативной активности. При некоторых из них синтез фермента вообще не происходит, другие же представляют собой миссенс-мутации , т.е. приводят к заменам аминокислот в структуре белка, при которых фермент сохраняет 1-50% нормальной активности. Тяжесть заболевания зависит от характера мутаций. Так, больные с синдромом потери соли являются носителями мутаций в обоих аллелях гена, что полностью лишает белок ферментативной активности. У смешанных гетерозигот по разным мутациям тяжесть заболевания определяется в основном степенью сохранности менее поврежденного аллеля.
Смотрите также:
