Недостаточность 21-гидроксилазы
Недостаточность 21-гидроксилазы или простая вирилизирующая форма ВГКН .
Этиология и патогенез. 21-гидроксилаза - это микросомальный фермент, превращающий прогестерон в 11-дезоксикортикостерон и 17-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол (рис 1-5 сер).
Недостаточность 21-гидроксилазы - самая частая причина ВГКН (более 90% случаев). Нарушение синтеза 11-дезоксикортизола из 17-гидроксипрогестерона приводит к дефициту кортизола , повышению уровня АКТГ , гиперплазии коры надпочечников и усилению секреции надпочечниковых андрогенов . Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона , вызывает вирилизацию , которая служит характерным признаком этой формы ВГКН. С другой стороны, нарушение синтеза 11-дезоксикортикостерона из прогестерона приводит к дефициту альдостерона , поэтому у 75% новорожденных с этой формой ВГКН наблюдается синдром потери соли .
Клиническая картина. Вирилизация у девочек начинается еще во внутриутробном периоде. Степень вирилизации может быть разной: от гипертрофии клитора с частичным сращением губно-мошоночных складок - до полного сращения губно-мошоночных складок и формирования уретры, открывающейся в тело полового члена. После рождения признаки избытка андрогенов проявляются сильнее как у мальчиков, так и у девочек: наблюдаются увеличение полового члена и клитора, ускоренный рост, угри, раннее оволосение лобка. Рост костей от З до 10 лет обычно опережает рост тела; к 11-12 годам происходит закрытие эпифизарных зон роста, и поэтому нелеченные дети остаются низкорослыми.
При дефиците альдостерона могут наблюдаться кризы потери соли ; обычно они происходят в первые недели жизни, но могут возникать и позднее (в таких случаях криз провоцируется сопутствующими заболеваниями). Характерны нарушения полового развития и бесплодие , однако лечение может обеспечить нормальное половое развитие и фертильность. Если супрессивную терапию глюкокортикоидами начинают, когда костный возраст превышает 10 лет, то может наступить истинное преждевременное половое развитие.
Диагностика. Диагноз недостаточности 21-гидроксилазы устанавливают, если базальные и стимулированные АКТГ уровни 17-гидроксипрогестерона и надпочечниковых андрогенов (особенно андростендиона ) в сыворотке повышены и снижаются на фоне лечения глюкокортикоидами. Для подтверждения диагноза определяют уровень прегнантриола и 17-кетостероидов в моче. При недостаточности 21-гидроксилазы базальный уровень 17-гидроксипрогестерона находится в пределах 10000-100000 нг%; после введения тетракозактида он возрастает до 25000-100000 нг% и выше. Уровень андростендиона колеблется между 250 и 1000 нг%. Как при легком, так и при клинически проявляющемся синдроме потери соли отношение АРП/альдостерон повышено, и его следует периодически проверять для оценки восполнения натрия.
Лечение глюкокортикоидами вызывает быстрое снижение уровней кортикостероидов ( табл. 15.2 ).
Молекулярно-биологические исследования недостаточности 21-гидроксилазы:
- Сцепление с аллелями HLA . Ген 21-гидроксилазы CYP21B локализован на 6-й хромосоме - там же, где расположены гены HLA. Обнаружена связь определенных аллелей HLA с определенными формами ВГКН. Например, сольтеряющая форма ВГКН, обусловленная дефектом CYP21B, чаще встречается у носителей HLA-Bw47 . Таким образом, анализ генотипа HLA позволяет рассчитать риск ВГКН у членов семей, в которых проявляется это заболевание. Если родственник полностью идентичен больному по аллелям HLA, у него также должен проявляться дефект 21-гидроксилазы. Если родственник гаплоидентичен больному по аллелям HLA (т. е. несет только один ген, определяющий развитие ВГКН), то он является гетерозиготным носителем дефекта (ВГКН не развивается или протекает в стертой форме). Родственник, не имеющий одинаковых аллелей с больным, является, очевидно, здоровым гомозиготным носителем нормальных генов CYP21. Предсказания риска и степени тяжести ВГКН по генотипу HLA подтверждаются гормональными исследованиями. Например, у гетерозиготных носителей дефектного гена CYP21B уровень 17-гидроксипрогестерона после стимуляции АКТГ возрастает примерно до 1000 нг%, тогда как среди населения или у родственников, гомозиготных по нормальному гену CYP21B, он возрастает всего до 250 нг%.
- Молекулярная генетика. У человека обнаружены два гена, кодирующие последовательность 21-гидроксилазы - CYP21B и CYP21A . Эти гены гомологичны, но транскрипционно активен только один из них - CYP21B. Ген CYP21A содержит несколько мутаций, из-за которых его экспрессия невозможна. CYP21B и CYP21A располагаются рядом с двумя генами четвертого компонента комплемента (С4А , С4В ). У больных с недостаточностью 21-гидроксилазы найдены замены, делеции и точечные мутации в гене CYP21B. Примерно у 70-75% больных с гаплотипами HLA высокого риска обнаруживается нормальный ген CYP21B. По-видимому, у таких больных существуют точечные мутации гена CYP21B, которые невозможно обнаружить простыми методами гибридизации ДНК. Клонирование и расшифровка нуклеотидных последовательностей ряда мутантных генов CYP21B показали, что нуклеотидные последовательности CYP21B, содержащие точечные мутации, идентичны содержащим такие же мутации последовательностям гена CYP21A. Предположили, что недостаточность 21-гидроксилазы может быть обусловлена не точечными мутациями гена CYP21B, а частичной или полной конверсией гена CYP21B (замещением отдельных участков или всего гена CYP21B элементами гена CYP21A). Методами молекулярной генетики (ПЦР с последующей гибридизацией со специфическими олигонуклеотидами) идентифицировали точечные мутации гена CYP21B у членов более чем 100 семей с ВГКН, обусловленной недостаточностью 21-гидроксилазы. Были выяснены также функциональные эффекты этих мутаций. Мутация, обнаруженная у больных с простой (классической) вирилизирующей формой недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливает синтез фермента, активность которого составляет менее чем 2% нормальной активности. Замена одной аминокислоты, имеющаяся у больных с неклассической формой недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливает снижение активности фермента на 50-80%. У одного больного с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы была обнаружена крупная мутация, а активность фермента отсутствовала.
Недостаточность 21-гидроксилазы: обследование новорожденных
Смотрите также:
