Липоидная гиперплазия надпочечников
Эта наиболее тяжелая форма ВГКН получила свое название из-за накопления холестерина и его эфиров в клетках увеличенных надпочечников . Раньше считали, что это результат недостаточности 20,22-десмолазы - фермента, отщепляющего боковую цепь холестерина с превращением его в прегненолон . Теперь же установлено, что липоидная гиперплазия надпочечников - следствие замедленного поступления холестерина во внутреннюю мембрану митохондрий , где функционирует 20,22-десмолаза, Этот процесс зависит от StAR , и у детей с липоидной гиперплазией надпочечников обнаружены мутации его гена.
Уровень всех надпочечниковых стероидов в сыворотке крови либо резко снижен, либо вообще не поддается определению, тогда как содержание АКТГ и активность ренина плазмы повышены. Фенотип женский; производные мюллеровых протоков у мальчиков отсутствуют, поскольку яички вырабатывают фактор регрессии этих протоков , но не продуцируют стероиды . Заболевание проявляется у новорожденных острым гипоадреналовым кризом и синдромом потери соли . Большинство больных имеют кариотип 46,XY . В немногих случаях в период полового развития отмечена продукция эстрогенов. Возможность StAR-независимого стероидогенеза иллюстрируется следующим примером. Из двух 4-месячных близнецов с кариотипом 46,XX и липоидной гиперплазией надпочечников один умер в 15-месячном возрасте от сердечных осложнений коарктации аорты. В его надпочечниках обнаруживались типичные отложения липидов. У второго близнеца в 11,5 года началась феминизация ; первая менструация отмечена в 13,8 года. При повторном обследовании в 15-летнем возрасте в гене StAR была найдена гомозиготная инактивирующая мутация со сдвигом рамки считывания . Это, а также тот факт, что ребенок до 4-месячного возраста жил без заместительной терапии (и у него определялся альдостерон в сыворотке крови), подтверждает возможность StAR-независимого стероидогенеза, пока переполнение клеток коры надпочечников липидами не нарушит их способности синтезировать стероиды. При частичной недостаточности 20,22-десмолазы у мальчиков наблюдались некоторые признаки вирилизации и позднее начало синдрома потери соли . Полная недостаточность этого фермента, по-видимому, несовместима с жизнью, поскольку только он превращает холестерин в прегненолон, из которого затем образуется прогестерон , необходимый для поддержания беременности. У 4-летнего ребенка с кариотипом 46,XY, половой трансформацией и поздней формой липоидной гиперплазии надпочечников выявлена гетерозиготная мутация гена 20,22-десмолазы . На 6-7-й неделе беременности, когда материнское желтое тело перестает вырабатывать прогестерон, он продуцируется плацентой, в которой StAR не экспрессируется. Таким образом, стероидогенез может поддерживаться ферментной системой P450scc независимо от StAR.
Этиология. Описано не более 100 случаев этого заболевания, причем большинство больных - жители Японии. При липоидной гиперплазии надпочечников в коре этих желез и половых железах накапливается большое количество холестерина и липидов , что сопровождается тяжелым нарушением всех этапов синтеза стероидных гормонов . Обычно в этих случаях находят мутации гена, кодирующего StAR , который переносит холестерин с наружной на внутреннюю мембрану митохондрий . У 2-х больных обнаружены мутации гена, кодирующего P450scc .
Некоторое количество холестерина проникает в митохондрии даже в отсутствие StAR. Поэтому следовало бы ожидать, что стероидогенез при этом заболевании в какой-то степени сохраняется. Однако накопление холестерина в цитоплазме в конечном итоге приводит к гибели клеток. Во внутриутробном периоде это происходит в надпочечниках и яичках , но не в яичниках , в которых синтез стероидов начинается только в период полового развития. Поэтому холестерин в яичниках не накапливается и они сохраняют способность к выработке эстрогенов .
Плацента также синтезирует эстрогены, необходимые для поддержания беременности . Однако здесь синтез стероидов протекает без участия StAR, поэтому мутации его гена не приводят к гибели плода.
Клинические проявления. При липоидной гиперплазии надпочечников обычно отсутствует синтез всех надпочечниковых стероидов, вследствие чего это заболевание легко принять за гипоплазию надпочечников . Очень часто развивается синдром потери соли, многие больные дети погибают в грудном возрасте. У плодов с генетическим мужским полом андрогены не синтезируются и поэтому, несмотря на наличие яичек, формируется женский фенотип. Генетические девочки при рождении имеют нормальный фенотип; в период полового развития у них могут сохраняться процессы феминизации с менструальными кровотечениями. Однако в дальнейшем, когда гранулезные клетки яичников гибнут из-за накопления холестерина, первичный гипогонадизм развивается и у девочек.
Лабораторные исследования. Для липоидной гиперплазии надпочечников характерен низкий уровень стероидных гормонов, секретируемых как надпочечниками, так и половыми железами. Реакции на АКТГ и ХГЧ снижены или полностью отсутствуют. Активность ренина плазмы повышена.
Установлению диагноза способствуют лучевые методы исследования, с помощью которых у новорожденных обнаруживаются очень крупные надпочечники.
Лечение. Больные нуждаются в заместительной глюкокортикоидной и минералокортикоидной терапии. Детей с генетическим мужским полом обычно воспитывают как девочек. Поэтому им, как и генетическим девочкам, в ожидаемые сроки полового развития необходимо вводить эстрогены .
Смотрите также:
