Патогенез сахарного диабета типа 1: аутоиммунное повреждение
Генетическая предрасположенность и действие факторов внешней среды приводят к инициации аутоиммунного процесса, направленного против островков поджелудочной железы . Считается, что только достаточно длительная и направленная против разных белков-антигенов (расширение спектра эпитопов ) аутоиммунная атака может преодолеть защитные механизмы. Аутоиммунная агрессия против панкреатических островков постепенно разрушает бета-клетки , и они все больше теряют способность секретировать инсулин . Установлено, что сахарный диабет типа 1 (СД 1) клинически проявляется после разрушения 80-90% островков. В начале заболевания они могут регенерировать, и, по-видимому, этим объясняется так называемый медовый месяц (временное уменьшение потребности в инсулине, связанное с улучшением функции бета-клеток). У маленьких детей, особенно носителей гаплотипа DR3/DR4 , почти полная деструкция бета-клеток происходит в течение первых 3 лет после появления гипергликемии , тогда как у больных старшего возраста этот процесс затягивается до 10 лет. По всей вероятности, нарушение функции бета-клеток при возникновении гипергликемии обусловлено не только их деструкцией, но и угнетением секреции инсулина под действием цитокинов . Это необходимо учитывать, поскольку лечебные мероприятия в начале заболевания могут способствовать сохранению функции бета-клеток. После начала аутоиммунного процесса деструкция островковых клеток протекает с разной скоростью. У одних больных она быстро приводит к клиническому проявлению СД 1, у других она не прогрессирует. Важным показателем скорости процесса служит спектр антигенов / эпитопов , против которых направлена аутоиммунная реакция: у тех, у кого имеются аутоантитела одного вида, болезнь прогрессирует медленно, тогда как при наличии аутоантител ко многим антигенам она чаще всего прогрессирует быстро. В большинстве случаев ко времени проявления клинических признаков сахарного диабета у больных присутствуют антитела к различным антигенам островковых клеток ( GAD65 , ICA512/IA-2 и IAA ).
Аутоиммунную реакцию против бета-клеток поджелудочной железы принято разделять па 4 фазы:
1) воздействие внешних факторов,
2) стимуляция (примирование) Т-лимфоцитов ,
3) дифференцировка Т-лимфоцитов;
4) деструкция бета-клегок ( рис. 179.3 ).
Воздействие внешних факторов. Патогенные агенты могут провоцировать аутоиммунный процесс по трем механизмам.
Во-первых, за счет молекулярной мимикрии - сходства вирусных и собственных белков бета-клеток (например, сходства белка PC2 вируса Коксаки с глутаматдекарбоксилазой-65 , капсидного белка вируса краснухи с белком (52 кДа) островковых клеток , белка ЦМВ с белком (38 кДа) островковых клеток ).
Во-вторых, белки, выходящие из бета-клеток при воспалительной реакции (вследствие острой инфекции или воздействия цитокинов ), могут поглощаться АПК , которые затем представляют собственные пептиды Т-лимфоцитам .
В-третьих, секретируемые при вирусной инфекции цитокины могут усиливать экспрессию на поверхности АПК костимулирующих и HLA-молекул , увеличивая способность этих клеток представлять собственные пептиды Т-лимфоцитам в иммуногенной форме. Микробные и вирусные иифекции на ранних этапах жизни могут не только оказывать диабетогенное действие, но и препятствовать развитию СД 1.
Примирование Т-лимфоцитов. На первом этапе развития патологического процесса макрофаги и ДК представляют CD4 Th-клеткам аутоантигены бета-клеток в комплексе с молекулами HLA класса II ( рис. 179.3 ). Макрофаги секретируют ИЛ-12 , который стимулирует секрецию ИФН-гамма и ИЛ-2 CD4 Т-лимфоцитами . ИФН-гамма в свою очередь инициирует секрецию покоящимися макрофагами других цитокинов, в частности ИЛ-1бета , ФНО-альфа и свободных радикалов ( NO , O2 ), которые оказывают токсическое действие на бета-клетки. Цитокины индуцируют миграцию цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов в очаг воспаления . Эти лимфоциты распознают специфические аутоантигены бета-клеток в комплексе с молекулами HLA класса I и разрушают бета-клетки, выделяя перфорин и гранзим , и вызывают апоптоз , опосредованный через Fas-рецептор бета-клеток .
Дифференцировка Т-лимфоцитов. При аутоиммунном сахарном диабете происходит поликлональная активация Т-лимфоцитов, взаимодействующих со многими антигенами бета-клеток. У больных обнаруживаются Т-лимфоциты, реагирующие с глутаматдекарбоксилазой-65 (GAD65) , проинсулином , фосфотирозинфосфатазой (ICA512/1A-2) , белком теплового шока-60 и островковым антигеном-69 (ICA69) . Самой ранней мишенью Т-лимфоцитов служит, по-видимому, GAD65 . Поскольку этот антиген представляет собой внутриклеточный белок, для запуска аутоиммунного процесса необходимо повреждение бета-клеток.
Ассоциация СД 1 с HLA класса II доказывает патогенетическую роль CD4 Т-лимфоцитов , так как молекулы HLA класса II необходимы для "обучения" предшественников этих клеток в тимусе и для рестрикции их ответов. Существует тесная корреляция между антигенностью пептидов и их сродством к молекулам HLA класса II. Защитные в отношении СД 1 молекулы HLA класса II прочно связывают собственные пептиды, и поэтому в тимусе происходит делеция предшественников Т-лимфоцитов, способных реагировать с ними. Напротив, гены предрасположенности к СД 1 кодируют молекулы HLA класса II, которые связывают собственные пептиды с низким сродством; в таких случаях аутореактивные Т-лимфоциты попадают из тимуса на периферию, иммунологическая толерантность к собственным пептидам не формируется.
Т-лимфоциты дифференцируются в эффекторные Th1-клетки и Тh2-клетки . Тh-клетки защищают организм от внутриклеточных микробов и паразитов, опосредуют гиперчувствительность замедленного типа и реакцию острого отторжения трансплантата , тогда как Тh2-клетки регулируют гуморальные иммунные ответы (продукцию IgE и IgG1 ), опосредуют аллергические реакции и защищают организм от органоспецифических аутоиммунных заболеваний , таких как СД 1, рассеянный склероз , хронический лимфоцитарный тиреоидит и болезнь Крона . CD4 Th1-клетки секретируют ИЛ-2 и ИФН-гамма и способствуют развитию клеточных иммунных реакций , а Тh2-клетки секретируют ИЛ-4 и ИЛ-10 и способствуют гуморальным и противовоспалительным реакциям .
Особая субпопуляция регуляторных Т-лимфоцитов, так называемые естественные киллеры ( NK-клетки ), также препятствует развитию сахарного диабета, выделяя ИЛ-4 и/или ИЛ-10 .
Антидиабетогенным эффектом обладают и регуляторные ThЗ-клетки (CD4), секретирующие ФНО-бета , который подавляет цитокины . Нарушение функций регуляторных Т-лимфоцитов может играть роль в патогенезе СД 1.
Деструкция бета-клеток. Мононуклеарная инфильтрация островков поджелудочной железы ( инсулит ) и уменьшение количества инсулинпродуцирующих бета-клеток считаются главным гистологическим признаком СД 1. В биоптатах поджелудочной железы детей с предиабетом и недавно начавшимся заболеванием постоянно находят уменьшение числа бета-клеток, но инсулит выявляется лишь примерно в 50% случаев. Там, где он обнаруживается, инфильтрат состоит из CD8 и CD4 Т-лимфоцитов , В-лимфоцитов и макрофагов с преобладанием CD8 Т-клеток. При воспалении на поверхности островковых клеток усиливается экспрессия молекул HLA класса I . Выраженность инсулита и уровень экспрессии этих молекул тем больше, чем выше гипергликемия и титр антител к глутаматдекарбоксилазе (GAD65) . На бета-клетках при воспалении появляется Fas-рецептор , а мононуклеары инфильтрата экспрессируют Fas-лиганд . Взаимодействие этих молекул может вызывать избирательный апоптоз бета-клеток, приводя к СД 1.
Смотрите также:
