X-сцепленная (брутоновская) агаммаглобулинемия (XСА)
При ХСА резко нарушено созревание В-лимфоцитов ; у больных отмечается тяжелая гипогаммаглобулинемия , В-клетки в крови отсутствуют, миндалины уменьшены , а лимфатические узлы не пальпируются .
Генетика и патогенез. Поврежденный ген картирован на длинном плече Х-хромосомы (участок Xq22 ). Он кодирует брутоновскую тирозинкиназу (Btk) В-лимфоцитов , принадлежащую к Тес-семейству цитоплазматических тирозинкиназ . Эта киназа интенсивно синтезируется на всех стадиях созревания В-лимфоцитов и необходима, по-видимому, для их пролиферации и экспрессии поверхностных иммуноглобулинов. Она присутствует также в клетках миелоидного ряда, но не в Т-лимфоцитах (на любой стадии их созревания). Во всех известных случаях семейной ХСА у мальчиков ни сама Btk, ни ее мРНК в клетках иммунной системы не обнаруживается или их уровень крайне низкий. Мутации гена Btk выявлены и у некоторых больных с агаммаглобулинемией без семейного анамнеза ХСА. В настоящее время известно более 250 разных мутаций этого гена, локализованных по всей длине кодирующих участков. Клинический фенотип не зависит от локализации мутации ( рис. 182.1 ). Носительстко дефекта выявляют по неслучайной инактивации Х-хромосомы в В-лимфоцитах или с помощью прямого анализа ДНК. В семейных случаях ХСА прямой анализ ДНК позволяет пренатально диагностировать дефект у плодов мужского пола.
У мальчиков с ХСА в разгар острых инфекционных заболеваний часто наблюдается нейтропения . Можно предположить, что Btk - это только одна из сигнальных молекул, участвующих в созревании клеток миелоидного ряда, и ее дефицит в этих клетках проявляется лишь при необходимости их быстрой пролиферации (т.е. на пике инфекции). В костном мозге можно обнаружить пре-В-лимфоциты , но в периферической крови В-лимфоциты практически отсутствуют. У большинства больных увеличен процент Т-лимфоцитов , но их функция и соотношение их субпопуляций, равно как и морфология тимуса , остаются нормальными.
Агаммаглобулинемия с отсутствием В-лимфоцитов в крови может быть связана с мутациями и аутосомных генов, кодирующих 1) тяжелую цепь мю , 2) сигнальную молекулу Igaльфа , 3) адаптерный линкерный белок В-лимфоцитов (BLNK) и 4) суррогатную легкую цепь лямбда5/14.1 . В этих случаях дефекты наследуются рецессивно ( табл. 182.1 ).
Клинические проявления. Большинство мальчиков с ХСА в первые 6-9 мес. жизни практически здоровы, так как в их крови сохраняются материнские IgG -антитела. Позднее, однако, у них развиваются инфекции, вызванные внеклеточными пиогенными микроорганизмами , такими как Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae , а часто и Mycoplasma . Хронические грибковые инфекции нехарактерны. В отсутствие нейтропении редко возникают и пневмонии, вызванные Pneumocystis carinii . Вирусные инфекционные заболевания обычно протекают без осложнений, за исключением вирусных гепатитов и энтеровирусных инфекций . Введение живой полиомиелитной вакцины может вызвать паралич . Описано также более 45 случаев летального хронического поражения ЦНС различными ЕСНО-вирусами . Поскольку функция Т-лимфоцитов остается нормальной, ведущую роль в защите организма от энтеровирусов, очевидно, играют именно антитела, особенно IgA . Наблюдались случаи ХСА с сопутствующей недостаточностью гормона роста .
ХСА следует подозревать у любого ребенка мужского пола с гипоплазией лимфоидной ткани (очень маленькие миндалины , отсутствие пальпируемых лимфатических узлов ) и низкими концентрациями IgG , IgA , IgM и IgE в сыворотке (менее нижней границы 95%-го доверительного интервала для соответствующего возраста и расы). Общий уровень иммуноглобулинов обычно не достигает 100 мг%. У больных отсутствуют естественные антитела (изогемагглютинины) к эритроцитарным полисахаридным антигенам A и В и не вырабатываются антитела при вакцинации. В случае преходящей гипогаммаглобулинемии у грудных детей все эти показатели нормальны. ХСА отличается от ОВГГГ отсутствием В-лимфоцитов в крови.
