Направления генной терапии в лечении наследственных заболеваний
Первое испытание, подтвердившее эффективность генной терапии, проводилось у папиентов, страдающих Х-сцепленным тяжелым комбинированным иммунодефицитом , обусловленным дефицитом гена гамма-цепи рецептора ИЛ-2 . Отсутсгвие антигенспецифического иммунитета у этих пациентов было обусловлено отсутствием Т-клеток.
Проводился забор клеток костного мозга ( стволовых клеток или самообновляющихся предшественниц стволовых клеток ) у пациента и их трансдукция ретровирусным вектором, который синтезировал отсутствующий белок. Генетически измененные клетки имели селективное преимущество и могли замещать популяции отсутствующих Т-клеток, что приводило к восстановлению функции иммунной системы у пациентов. У одного пациента развилась Т-клеточная лейкемия , что, возможно, было обусловлено инсерционным мутагенезом, но это не доказано. Сходные положительные результаты были получены при трансдукции клеток костного мозга или стволовых клеток крови для лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита , обусловленного дефицитом аденозиндезаминазы .
Анемия Фанкони - другое заболевание, при котором отмечено селективное преимущество, и терапевтическая эффективность может наблюдаться при низкой концентрации генного переносчика. Однако существует не менее 8 различных генов, вызывающих это заболевание, и для каждого из них требуется создание отдельного переносчика.
Хотя транедукция клеток костного мозга открывает перспективы в лечении многих заболеваний, но при заболеваниях, при которых селективное преимущество отсутствует, необходимо введение генов в стволовые клетки. Скорость-определяющая стадия введения векторов в эти клетки пока окончательно не установлена.
В настоящее время проводятся клинические исследования эффективности генной терапии при многих других заболеваниях ( табл. 31.2 ).
Генная терапия муковисцидоза осложняется тем, что неизвестно, какой тип клеток наиболее подходит для введения генов, генетическая модификация какого количества клеток необходима для достижения клинического эффекта и какова долговечность генетической коррекции клеток мишеней. Существует множество клинических параметров, которые возможно оценить, однако наиболее достоверный критерий для оценки результата (эффективности лечения) неясен. Более того, в легких существуют органеллы, препятствующие проникновению вирусов в респираторный эпителий. Хотя все клинические испытания связаны с направлением заместительной генной терапии, так как 75% всех мутантных аллелей представлены одиночной мутацией ( AF508 ), тем не менее возможной альтернативой являются методы генной коррекции.
Перспективы для развития генного переноса представляет такое заболевание, как гемофилия . В отличие от муковисцидоза, при этом заболевании клинические задачи не вызывают сомнения. При достижении уровня фактора коагуляции VIII или фактора коагуляции IX , составляющего по крайней мере 1% от их нормального уровня в плазме, гемофилия A и гемофилия В , соответственно, могут перейти из тяжелой формы заболевания в более легкую. Хотя фактор IX вырабатывается исключительно в печени, так же как фактор VIII, генная терапия не всегда направлена на изменение продукции этих факторов в печени. Разработано множество других подходов, таких как внутривенное и/или внутримышечное введение рекомбинантного ретровирусного, аденовирусного или аденоассоциированного вирусного векторов, трансплантация генетически модифицированных ex vivo фибробластов, имплантация биологических систем, содержащих генетически модифицированные клетки, и генетическая модификация эндотелиальных или стволовых клеток.
Векторы, полученные на основе аденовирусов и аденоассоциированных вирусов, эффективны для переноса генов в клетки ЦНС и скелетных мышц. Большой интерес представляют попытки лечения нервно-мышечных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний с помощью генной терапии. Лечение нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся генерализованным поражением вещества мозга, особенно с дебютом в пренатальном периоде, в ближайшем будущем не представляется возможным. Напротив, в последнее время достигнут успех в лечении таких локализованных поражений, как пигментный ретинит .
Смотрите также:
