Лекарственная устойчивость: общие сведения
Неоднородность опухоли. Еще до химиотерапии в некоторых клетках опухоли спонтанно возникают мутации. Из этих клеток могут развиваться клоны, устойчивые к химиотерапии, которые начинают преобладать после уничтожения чувствительных клонов. Согласно гипотезе Голди-Колдмена , чем больше клеток в опухоли, тем выше вероятность возникновения устойчивых клеток. Эта гипотеза утверждает также, что к моменту обнаружения опухоль, как правило, уже содержит устойчивые клоны.
Устойчивость к отдельным препаратам:
- Катаболические ферменты . Действие препарата может стимулировать синтез ферментов, которые ускоряют его инактивацию внутри клетки. Одним из механизмов служит амплификация гена, кодирующего фермент. Характерный пример - повышение активности цитидиндезаминазы , разрушающей цитарабин .
- Глутатион необходим для синтеза дезоксирибонуклеотидов, образующих ДНК. Повышенная активность ферментов, сопряженных с глутатионом, обнаружена в различных опухолях, но не в окружающих здоровых тканях. Глутатион связывает свободные радикалы и, вероятно, играет роль в инактивации алкилирующих средств за счет прямого связывания и детоксикации, ускорения их метаболизма и репарации ДНК.
- Устойчивость к ингибиторам ДНК-топоизомераз бывает связана с Р-гликопротеидом , который выводит препараты из клетки, ограничивая их доступ к топоизомеразам , а также с изменением строения и активности топоизомераз и ускорением репарации ДНК.
- Белки-переносчики . Попадание в клетку цитостатика стимулирует синтез белков-переносчиков на клеточной мембране. В результате основная часть препарата выводится из клетки, и лишь небольшая часть остается внутри (так, например, метотрексат выводится с помощью белков-переносчиков семейства MRP ).
Смотрите также:
