Метотрексат (MTX)
Метотрексат (methotrexate, amethopterin, MTX) [франц. meth(yle) — группа CH3, от греч. methy — вино, мёд, англ. (amin)-o(p)t(e)r(in) — аминоптерин, от англ. ammonia — аммиак, греч. pteron — крыло и лат. суфф -in(e)-икс, обозначающий «подобный»] — химическое соединение (C20H22N8O5), цитостатик, токсический аналог фолиевой кислоты9, обладающий противоопухолевым действием и используемый в фармацевтике. Метотрексат применяется для синхронизации клеток, растущих в культуре; существуют данные о его высокой генотоксичности.
Показания: различные злокачественные новообразования.
Фармакология:
- Механизм действия: антагонист фолиевой кислоты; ингибирует дигидрофолатредуктазу, нарушая синтез тетрагидрофолиевой кислоты (она служит переносчиком одноуглеродных фрагментов в ряде реакций, рис. 4.3 ). Таким образом, метотрексат блокирует образование тимидинмонофосфата из дезоксиуридинмонофосфата и, соответственно, синтез ДНК. Препарат нарушает также синтез РНК и белков, препятствует вступлению клетки в период S.
- Метаболизм: почти не метаболизируется, распределяется в биологических жидкостях, при больших опухолевых выпотах выведение замедляется. На 50-70% связывается с белками плазмы, его вытеснение другими препаратами ( аспирином , сульфаниламидами ) усиливает токсичность метотрексата. В гепатоцитах и других клетках превращается в полиглутаматы. Выводится почками (80-90%, в неизмененном виде) и с желчью. При почечной недостаточности концентрация метотрексата в крови резко возрастает, что может вести к дальнейшему повреждению почек.
Побочные действия. Ранние побочные действия устраняет фолинат кальция (обычно их применяют в одинаковых дозах).
- Дозолимитирующее: угнетение кроветворения , стоматит , почечная недостаточность .
- Для высоких доз: тошнота , рвота , почечный канальцевый ацидоз , корковая слепота .
- Для ранее облученных областей: эритема , пневмосклероз , поперечный миелит , энцефалопатия .
- Для длительного лечения: цирроз печени (при прерывистых курсах - обратимое поражение печени), остеопороз (у детей).
- Нейротоксичность (зависит от дозы и пути введения): через несколько часов после интратекального введения возможен острый серозный менингит , обычно преходящий; встречаются также подострая энцефалопатия и миелопатия . При в/в введении высоких доз возможна обратимая энцефалопатия (возникает сразу и длится от нескольких минут до нескольких часов). Одновременное интратекальное введение может вести к более тяжелой и необратимой лейкоэнцефалопатии (риск выше при облучении головного мозга в анамнезе). Она развивается в течение месяцев и включает деменцию , эпилептические припадки , спастичность и атаксию .
- Менее частые: тошнота , рвота , понос (если продолжить лечение при поносе, возможны изъязвление слизистых ЖКТ, кровотечение и перфорация); дерматит , фотосенсибилизация , гиперпигментация кожи , фурункулез ; конъюнктивит , светобоязнь , слезотечение , катаракта , лихорадка , обратимая олигозооспермия , боль в боковых отделах живота (при быстром в/в введении).
- Редкие: алопеция , пневмонит .
Форма выпуска: таблетки по 2,5 мг, флаконы от 20 мг до 1 г.
Снижение дозы: метотрексат противопоказан при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин (или уровне креатинина сыворотки более 1,5 мг%).
Дозы зависят от схемы:
- Высокодозные схемы включают смертельные дозы метотрексата, после чего вводится его антидот - фолинат кальция . Схема сложная, ее должен проводить опытный химиотерапевт под контролем фармакокинетических показателей.
- Интратекально: 5-10 мг/м2 (не более 15 мг) в 7?15 мл физиологического раствора без консервантов (с резервуаром Оммайя - 3 мл) каждые 3-7 сут.
Лекарственные взаимодействия:
- Фолинат кальция уменьшает токсическое действие ме-отрексата на здоровые ткани.
- Аспарагиназа блокирует цитотоксическоедействие метотрексата.
- Аспирин и другие НПВС , пенициллины и пробенецид снижают почечный клиренс метотрексата, усиливая его токсичность.
- Сульфаниламиды и фенитоин вытесняют метотрексат из связи с белками плазмы, что может усиливать токсичность.
- Триметоприм , будучи ингибитором дигидрофолатредуктазы, способен повышать токсичность метотрексата.
- В/в введение ацикловира одновременно с интратекальным введением метотрексата приводит к поражению ЦНС.
- Метотрексат повышает сывороточный уровень теофиллина и варфарина .
Пожилым и больным с ХПН препарат назначают в более низких дозах.
Побочные действия метотрексата делятся на ранние и отсроченные. К ранним относятся желудочно-кишечные нарушения (25%), язвы слизистой рта (15%) и головная боль (10%) в течение нескольких суток после применения препарата. Риск этих побочных действий можно уменьшить, снизив дозу или назначив препарат парентерально. Отсроченные побочные действия наблюдаются у 10-30% больных. Это анемия , лейкопения или тромбоцитопения , которые быстро проходят после снижения дозы метотрексата. Менее чем у 1% больных развивается лекарственный пневмонит - тяжелое осложнение лечения метотрексатом, которое может угрожать жизни больного. Изредкa наблюдается оппортунистическая инфекция ( грибковая , пневмоцистная и другие). Часто повышается активность АсАТ и АлAT (она становится максимальной на 3-й сутки после применения препарата). Каждые 8-12 нед (а в первые 2 мес лечения - каждые 2 нед) проводят общий анализ крови и определяют активность печеночных ферментов. Если активность АсАТ и АлAT превышает 100 ед, препарат отменяют. Лечение возобновляют через несколько недель, при этом препарат назначают в более низкой дозе.
Во время лечения метотрексатом полностью исключают прием спиртных напитков , в противном случае может развиться цирроз печени . Роль биопсии в диагностике цирроза печени спорна, однако большинство ревматологов рекомендует производить ее через несколько лет после начала лечения метотрексатом.
При необходимости хирургического вмешательства метотрексат отменяют за 2 нед до операции (для нормального заживления раны и снижения риска инфекционных осложнений) и вновь назначают через 2 нед после нее.
Этот конкурентный ингибитор дигидрофолатредуктазы обладает не только противораковым, но и мощным иммуносупрессивным действием. Введение метотрексата на 1, 3, 6 и 11-й день после трансплантации надежно предотвращает РТПХ ; еще более эффективно его сочетание с циклоспорином . Метотрексат может усиливать воспаление слизистых оболочек, возникающее в период подготовки к трансплантации, а больным с нарушенной функцией почек или отеками (например, плевральным выпотом ) приходится одновременно назначать фолинат кальция . При выраженной почечной недостаточности можно использовать структурно сходный с метотрексатом другой антагонист фолиевой кислоты - триметрексат , который элиминируется печенью.
Смотрите также:
