Миелопролиферативные заболевания: патогенез
Характерно постепенное начало, клинические проявления разнообразны.
КЛОНАЛЬНОСТЬ. Миелопролиферативные заболевания представляют собой моноклональные новообразования, развивающиеся из стволовой кроветворной клетки . Их клональность была доказана исследованием спектра изоферментов Г-6-ФД. Хромосомные исследования показали, что к патологическому клону относятся эритробласты, нейтрофилы, базофилы, макрофаги, мегакариоциты и часть В-лимфоцитов, но не фибробласты. Хромосомные аномалии (чаще всего делеции 20q , делеции 13q , трисомия по 8-й хромосоме или трисомия по 9-й хромосоме ) обнаруживаются примерно у 20% больных эритремией .
При сублейкемическом миелозе хромосомные аномалии (в 70% случаев это частичная трисомия по плечу 1q и делеции 20q или делеции 13q ) обнаруживаются у 35% больных. Со временем количество хромосомных аномалий растет, особенно у больных, которые получали химиотерапию. Если при гиперэозинофильном синдроме обнаруживают хромосомные аномалии, ставят диагноз эозинофильного лейкоза .
I. КРОВЕТВОРЕНИЕ. Миелопролиферативным заболеваниям обычно присущи бесконтрольный рост кроветворных клеток и повышенная чувствительность кроветворных клеток к ростовым факторам .
Эритропоэз:
- Эритропоэз в полужидких культурах в норме требует добавления эритропоэтина . Однако клетки крови и костного мозга больных эритремией способны образовывать эритроидные колонии и без него. Уровень эритропоэтина в сыворотке при эритремии обычно снижен, а при вторичных эритроцитозах нормален или повышен.
- Эритропоэз при эритремии происходит при крайне низком уровне эритропоэтина или вообще без него. Эритремии , тромбоцитемии и сублейкемическому миелозу свойственно повышение числа эритроцитарных бурстобразующих единиц и их чувствительности к ряду ростовых факторов, а также спонтанное образование эритроидных колоний в культуре .
- Выживанию эритроидных клеток в отсутствие эритропоэтина при эритремии способствует избыточный синтез ингибитора апоптоза Bcl-XL . На продукцию гранулоцитов и тромбоцитов Bcl-XL не влияет.
Гранулоцитопоэз. Гранулоцитопоэз при миелопролиферативных заболеваниях в той или иной степени усилен, что проявляется гиперплазией гранулоцитарного ростка и нейтрофильным лейкоцитозом . Гранулоциты больных эритремией экспрессируют ген CD177 ( PRV1 ). Экспрессия этого гена высока также в гранулоцитах, обработанных Г-КСФ , но отсутствует в гранулоцитах здоровых людей и больных сублейкемическим миелозом , ОМЛ , ХМЛ и миелодиспластическими синдромами . Количественное определение мРНК гена CD177, возможно, будут применять для дифференциальной диагностики эритремии и вторичных эритроцитозов.
Мегакариоцитопоэз. Тромбоцитемии свойственно не только возрастание числа предшественников мегакариоцитов, но и приобретение ими способности к спонтанному росту. Роль секретируемых ростовых факторов в патогенезе болезни неясна. Уровень тромбопоэтина при тромбоцитемии обычно нормален или высок. Напротив, экспрессия рецептора тромбопоэтина Mpl при эритремии, тромбоцитемии и сублейкемическом миелозе снижена.
Экстрамедуллярное кроветворение в печени и селезенке. Экстрамедуллярное кроветворение в печени и селезенке - неотъемлемая черта сублейкемического миелоза ; оно вызывает гепатоспленомегалию , но не сопровождается увеличением числа форменных элементов крови. При эритремии экстрамедуллярное кроветворение появляется лишь на поздних стадиях болезни, а тромбоцитемии оно вообще не свойственно.
II. КОСТНЫЙ МОЗГ.
- Костный мозг гиперплазирован при миелопролиферативных заболеваниях (обычно все три ростка). Его картина позволяет установить диагноз лишь при сублейкемическом миелозе ; при эритремии и тромбоцитемии она недостаточно специфична. Число и размеры мегакариоцитов увеличены на всех стадиях тромбоцитемии и сублейкемического миелоза, в меньшей степени - при эритремии. Разрастание ретикулиновых волокон присуще всем миелопролиферативным заболеваниям, но отложение коллагена встречается лишь при сублейкемическом миелозе и эритремии на стадии миелофиброза .
- Миелофиброз , наблюдаемый всегда при сублейкемическом миелозе, у части больных эритремией и некоторых больных тромбоцитемией, не свидетельствует о прогрессировании миелопролиферативного заболевания. Он обусловлен моноклональной пролиферацией мегакариоцитов и избыточной секрецией мегакариоцитами и тромбоцитами ростовых факторов. Эти факторы вызывают повышенное отложение различных гликопротеидов интерстиция и базальных мембран, в том числе коллагена I, III (преимущественно), IV и V типов. Тонкие ретикулиновые волокна, видимые при окраске серебром и не выявляемые трехцветной окраской, состоят главным образом из коллагена III типа.
- Сублейкемический миелоз . Миелофиброз резко выражен. Число мегакариоцитов увеличено, они крупные, неправильной формы и незрелые . Гранулоцитарный росток гиперплазирован . Разрастание сосудов выражено даже на ранних стадиях болезни.
- Эритремия . Гиперплазированы все три ростка кроветворения , но преимущественно эритроидный. Видны скопления крупных, полиморфных, морфологически зрелых мегакариоцитов с многодольчатым ядром. При вторичных эритроцитозах также возможна гиперплазия эритроидного ростка, но мегакариоциты не изменены и не образуют скоплений. Спонтанный рост эритроидных колоний и спонтанный рост эритроцитарных бурстобразующих единиц имеется почти у всех больных эритремией и отсутствует при вторичных эритроцитозах (кроме больных с редкой мутацией рецептора эритропоэтина). Запасы железа обычно снижены или отсутствуют еще до начала лечения.
- Тромбоцитемия . Клеточность костного мозга нормальна или немного повышена. Видны многочисленные скопления крупных мегакариоцитов с морфологически зрелой цитоплазмой и многодольчатым ядром. При вторичных тромбоцитозах мегакариоцитов также может быть много, но их морфология нормальна и они не образуют скоплений. Спонтанный рост предшественников мегакариоцитов и эритроцитов наблюдается у большинства больных тромбоцитемией и отсутствует при вторичных тромбоцитозах.
Смотрите также:
