Рак толстой кишки: паллиативная химиотерапия
Чаще всего используются фторурацил (с фолинатом кальция или без него), капецитабин (принимается внутрь, при его метаболизме образуется фторурацил), флоксуридин (фторурацил, соединенный с дезоксирибозой), иринотекан и оксалиплатин .
I. Фторурацил и фолинат кальция . Добавление фолината кальция повышает активность и токсичность фторурацила, достоверно увеличивает частоту ремиссий (она достигает 25%) и, по данным некоторых исследований, выживаемость. Основные побочные действия - понос , стоматит и угнетение кроветворения . Применяются 3 схемы, очень близкие по эффективности:
- Фторурацил и фолинат кальция (в высоких или низких дозах) еженедельно.
- Фторурацил и фолинат кальция ежедневно в течение 5 сут каждые 4-5 нед.
- Фторурацил и фолинат кальция путем в/в инфузии в течение 24 ч, 48 ч или дольше.
Длительная в/в инфузия фторурацила меньше угнетает кроветворение, но чаще вызывает стоматит и поражение кожи ( ладонно-подошвенная эритродизестезия ), чем струйное введение. Три рандомизированных испытания показали, что инфузия фторурацила (с помощью носимого дозатора) повышает медиану выживаемости менее чем на 1 мес. В Европе фторурацил часто назначают путем инфузий в течение 24 и 48 ч (в сочетании с фолинатом кальция). По сравнению со струйным введением эти схемы повышают частоту ремиссий, но не дают явного выигрыша в выживаемости.
II. Иринотекан в качестве 2-й линии химиотерапии повышает выживаемость и качество жизни. При неэффективности хотя бы одной схемы с фторурацилом он повышал годичную выживаемость с 15% (на фоне симптоматического лечения или фторурацила) до 36%. В США иринотекан обычно вводят по 125 мг/м2 еженедельно 4 раза с повторением курса каждые 6 нед. В Европе более популярна другая схема: 350 мг/м2 каждые 3 нед. Нет однозначных данных о преимуществе сочетаний иринотекана с фторурацилом и фолинатом кальция перед монотерапией, если больной уже получал фторурацил и лечение было неэффективным.
III. Оксалиплатин - препарат платины с диаминоциклогексановой группой, активный в отношении устойчивых к цисплатину ксенотрансплантатов опухолей человека. Его используют в Европе с середины 1990-х гг., и лишь недавно он разрешен к применению в США в сочетании с фторурацилом и фолинатом кальция ( схема FOLFOX ) при метастазируюшем раке толстой кишки, устойчивом к иринотекану. Схема FOLFOX эффективнее монотерапии оксалиплатином: в качестве 2-й линии химиотерапии схема FOLFOX вызвала ремиссию у 10% больных, оксалиплатин - у 1,3%, а фторурацил и фолинат кальция путем 48-часовой инфузии - ни у кого. Время до прогрессирования и симптоматический эффект также были больше на фоне схемы FOLFOX.
IV. Трехкомпонентные схемы 1-й линии химиотерапии сравнивались с фторурацилом и фолинатом кальция в нескольких рандомизированных исследованиях. В Европе иринотекан предпочитают сочетать с длительной инфузией фторурацила.
Схемы полихимиотерапии:
- IFL : иринотекан, 125 мг/м2, плюс фторурацил, 500 мг/м в/в струйно, плюс фолинат кальция, 20 мг/м2; еженедельно 4 раза, курс повторяют каждые 6 нед.
- FOLFIRI : фолинат кальция, 200 мг/м2, плюс фторурацил, 2,4 г/м2 (в/в инфузия за 24 ч), плюс иринотекан, 180 мг/м2; курс повторяют каждые 2 нед.
- FOLFOX : фолинат кальция плюс фторурацил (в/в струйно и далее 22- часовая инфузия, в 1-е и 2-е сутки) плюс оксалиплатин (дозы - см. гл. Оксалиплатин ).
- FUFOX : фторурацил в высоких дозах (в/в инфузия в течение 24 ч) плюс фолинат кальция плюс оксалиплатин.
- IROX : иринотекан и оксалиплатин.
Данные рандомизированных испытаний ( табл. 9.5 )
- Схемы IFL и FOLFIRI показали преимущество перед сочетанием фторурацила и фолината кальция в отношении частоты ремиссий, медианы выживаемости и времени до прогрессирования.
- В нескольких испытаниях схемы FOLFOX и FUFOX повышали частоту ремиссий и медиану времени до прогрессирования по сравнению со схемами, состоявшими из фторурацила и фолината кальция, но достоверного увеличения выживаемости показано не было.
- Схемы IFL, FOLFOX и IROX сравнивались в испытании, включившем 795 больных. Схема FOLFOX показала преимущество перед двумя другими в отношении частоты ремиссий, времени до прогрессирования и выживаемости. Кроме того, эта схема лучше переносилась: реже возникали тяжелый понос, рвота, обезвоживание и нейтропения с лихорадкой.
- Сравнивали эффективность схемы FOLFOX с переходом в случае прогрессирования болезни на FOLFIRI и обратной последовательности (сначала FOLFIRI, затем FOLFOX). Существенных различий в медиане выживаемости (21 мес), частоте ремиссий (55%), времени до прогрессирования (8 мес при первой последовательности и 3-4 мес - при второй) и токсичности не выявлено.
- Бевацизумаб . В крупном испытании (815 больных) добавление бевацизумаба к схеме IFL достоверно повысило частоту ремиссий и медиану выживаемости, при этом побочные действия усиливались ненамного: у некоторых больных возникала артериальная гипертония и были отмечены отдельные случаи перфорации кишечника. Бевацизумаб оказался эффективен и в сочетании с другими схемами.
Рекомендации по паллиативной химиотерапии. По-видимому, сочетание иринотекана или оксалиплатина с фторурацилом и фолинатом кальция повышает выживаемость по сравнению с последовательной монохимиотерапией. Кроме того, при использовании всех этих препаратов за все время лечения результаты лучше, чем при менее активной химиотерапии. Нет данных, говорящих о преимуществе схемы FOLFOX или FOLFIRI в качестве 1-й линии химиотерапии. Они отличаются по побочным действиям, что следует учитывать при индивидуальном подборе лечения. Очевидно, длительная инфузия фторурацила переносится лучше, чем его струйное введение, поэтому использовать схему IFL нежелательно.
Смотрите также:
