Фторурацил
Фторурацил - это фторированный пиримидин, который в клетках превращается в следующие активные метаболиты: фтордезоксиуридинмонофосфат - мощный ингибитор тимидилатсинтазы , необходимой для синтеза тимидинмонофосфата и, в итоге, ДНК; фторуридинтрифосфат , который встраивается в РНК, блокируя ее функцию; фтордезоксиуридинтрифосфат , который встраивается в ДНК и предопределяет разрывы ее цепей. Фтордезоксиуридинмонофосфат блокирует образование тимидинмонофосфата только в присутствии восстановленных фолатов. Поэтому для повышения противоопухолевой активности фторурацила вместе с ним применяют фолинат кальция . Значительная часть фторурацила подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому для лечения метастатических опухолей печени прибегают к перфузии фторурацилом печеночной артерии.
Аналог фторурацила - флоксуридин (фтордезоксиуридин) - тоже используется для перфузии печеночной артерии.
Побочные эффекты фторурацила зависят от режима введения. При струйном в/в введении преимущественно угнетается кроветворение, а при в/в инфузии преобладают желудочно-кишечные нарушения. Фторурацил изредка вызывает ишемию миокарда . Неврологические нарушения обычно обратимы и включают головную боль , мозжечковую атаксию , сонливость . Нередко встречается токсидермия: дерматит , гиперпигментация , атрофия кожи .
Показания: эпителиальные опухоли различных органов.
Фармакология:
- Механизм действия: антиметаболит, ингибирует тимидилатсинтазу (она превращает дезоксиуридинмонофосфат в тимидинмонофосфат), нарушая синтез ДНК; встраивается в РНК, нарушая ее функции и синтез белков. Наиболее активен в периоде S, однако действует и в других периодах клеточного цикла; доля гибнущих клеток прямо пропорциональна дозе.
- Метаболизм: быстро проникает во все ткани, а также в СМЖ и опухолевый выпот. Активируется внутри клетки киназами и оротатфосфорибозилтрансферазой. Девяносто процентов препарата разрушается дигидропиримидиндегидрогеназой, в основном в печени. Опухоли, чувствительные к фторурацилу, по-видимому, лишены этого фермента. Неактивные метаболиты выводятся почками, печенью и легкими (в виде СО2).
Побочные действия возникают чаще и выражены сильнее при недостаточности дигидропиримидиндегидрогеназы:
- Дозолимитирующие: угнетение кроветворения (менее выражено при длительной инфузии), стоматит (особенно при введении в/в струйно 5 сут подряд), понос .
- Частые: насморк , конъюнктивит и слезотечение из-за дакриоцистита и стеноза носослезного протока, гиперпигментация вены .
- Обратимое поражение мозжечка возникает примерно у 1% больных и обычно проходит через 1-6 нед после отмены препарата, однако оно уменьшается и при снижении дозы, и даже при продолжении лечения в той же дозе.
- Менее частые: тошнота , рвота , эзофагит ; ладонно-подошвенная эритродизестезия ( парестезия , покраснение и отек ладоней и стоп , особенно при длительной инфузии); ишемия миокарда (особенно при ИБС в анамнезе), тромбофлебит .
- Редкие: алопеция , дерматит , онихолиз , темные полоски на ногтях ; фотосенсибилизация , нечеткость зрения , потемнение языка из-за гипертрофии нитевидных сосочков, аллергические реакции немедленного типа , лихорадка .
Применение. Оптимальный способ введения фторурацила остается спорным. Его назначают в/в струйно, в/в в течение 15 мин, путем длительной в/в инфузии, внутриартериально, в серозные полости, а также местно и внутрь.
Форма выпуска: ампулы по 250 мг, флаконы по 250, 500 мг и 1 г.
Снижение дозы: не назначают до разрешения стоматита, поноса, инфекций, лейкопении и тромбоцитопении; при печеночной недостаточности применяют с осторожностью.
Дозы: всасывание при приеме внутрь непостоянное; используется ряд схем для в/в введения, в том числе:
- 425 мг/м2 еженедельно;
- 300-450 мг/м2/сут 5 сут подряд каждые 4 нед;
- 1 г/м2/сут, в/в инфузия в течение 4-5 сут каждые 4 нед;
- 250-300 мг/м2/сут, длительная в/в инфузия.
Лекарственные взаимодействия: аллопуринол нарушает активацию фторурацила и может снижать его эффективность; фолинат кальция , метотрексат и N-фосфоноацетил-L-аспартат усиливают токсичность.
Смотрите также:
