Гены пресенилинов: общие сведения
Применение стратегии позиционного клонирования, которая подразумевает поиск генов, вовлеченных в патогенез "вслепую", не ориентируясь на функциональные гипотезы, позволило в 1992 году обнаружить ген, мутации в котором являются причиной БА во многих (более 70%) семьях с ранним началом БА . Сначала было обнаружено, что случайные маркеры ДНК ( STR или микросаттелиты ) из локуса 14q24.3 сегрегируют сцепленно с БА в родословных с ранней формой БА [ St. George-Hyslop, 1991 ]. После чего был клонирован и охарактеризован ген, названный пресенилином 1 (PS-1) , миссенс-мутации в котором сегрегируют с БА в нескольких семьях [ Sherrington et al, 1995 ; Rogaev et al, 1995 ; Rogaev et al, 1997 ]. Большинство ранних семейных форм БА различного этнического происхождения, не связанных с геном АРР, оказались сцеплены с геном PS-1. В родословных поволжских немцев и в большой итальянской родословной ранняя форма БА, однако, не обнаружила сцепления ни с геном АРР, ни с PS-1. Для этой формы было показано сцепление с 1-й хромосомой . В банке генов ( GENEBANK ) была найдена последовательность, гомологичная (60-70% гомологии) короткому фрагменту гена PS-1. Скрининг библиотек кДНК с использованием олигонуклеотидных праймеров, соответствующих гомологичной последовательности, позволил клонировать ген, локализованный на хромосоме 1q - ген пресенилина 2 (PS-2) [ Rogaev et al, 1995 ]. Болезнь Альцгеймера, сцепленная с геном PS-2, развивается в более позднем возрасте (50-70 лет), чем форма, ассоциированная с геном PS-1 (30-60 лет) [ Rogaev et al, 1995 ; Levy-Lahad et al, 1995 ; Sherrington et al, 1996 ]. Гены пресенилинов кодируют белки с 6-9 трансмембранными доменами [ De Struper et al, 1997 ; Lehmann et al, 1997 ]. Они представляют принципиально новый класс белков с протеазной активностью во внутримембранных структурах. Мутации в генах пресенилинов являются наиболее критическими и распространенными при семейных формах БА с ранним началом. К настоящему времени обнаружено уже более 60 миссенс- мутаций и две сплайсинг мутации в гене PS-1, которые вызывают БА [ Рогаев, 1999 ]. Мутации в гене PS-1 вызывают наиболее "агрессивные" формы БА с ранним началом и характеризуются полной пенетрантностью (Хотя описан один из носителей мутации Ile143Phe, который в 68 лет не проявлял признаков деменции). Мутации в гене PS-2 характеризуются широким диапазоном возраста начала болезни и, очевидно, неполной пенетрантностью [ Rogaev et al, 1995 ; Levy-Lahad et al, 1995 ].
Характерно, что мутации в генах пресенилинов, вызывающие БА, обнаружены в эволюционно- консервативных доменах. Сравнительный анализ генов пресенилинов из ряда организмов, включая беспозвоночных Helix lucorum, Drosophila melanogaster, Caenorabditis elegans и др. показал, что структура этих генов высококонсервтивна в эволюции [ Boulianne et al, 1997 ; Levitan, Greenwald, 1995 ].
Тот факт, что у пациентов с БА не обнаружено мутаций, ведущих к стоп-кодонам, позволяет предположить, что белки пресенилины выполняют консервативные клеточные функции. Мутации же при БА, по- видимому, ведут к изменению этой функции, а не ее утрате [ Selkoe, 1999 ].
Смотрите также:
