ATM Ген
Gene: [11q2/ATM] ataxia telangiectasia mutated locus
Сложный синдром атаксии-телеангиэктазии (АТ) включает нарушения иммунной системы , нарушения нервной системы , нарушения эндокринной системы , и нарушения печени и кожи. В основе синдрома лежит мутация гена, находящегося на длинном плече хромосомы 11 (участок 11q22-23 ). Этот ген картирован [Ambrose, ea 1994 ] и клонирован [ Savitsky, ea 1995 ], и получил название "мутации атаксии-телеангиэктазии (ATM)". Ген ATM кодирует ДНК-зависимую протеинкиназу, локализованную преимущественно в ядре и участвующую в проведении митогенного сигнала , мейотической рекомбинации и регуляции клеточного цикла . Клетки больных и гетерозиготных носителей дефекта обладают повышенной чувствительностью к ионизирующей радиации ; в них нарушена репарация ДНК и часто встречаются хромосомные аномалии.
ДНК гена АТМ - транскрипт длиной 13 т.п.н., содержащий 65 экзонов. Ген кодирует синтез белка с расчетной молекулярной массой 350 кДа и гомологичный семейству фосфатидил-инозитол-3-киназ ( PI3K ).
Ген ATM, ответствененный за повышенную чувствительность к ионизирующей радиации, ответственен, следовательно, за повышенный риск индуцированных ею злокачественных новообразований. Действие гена проявляется даже в гетерозиготном состоянии, а доля гетерозигот среди населения в целом составляет 1-2%. У гетерозигот даже такие процедуры, как регулярная маммография, по-видимому, увеличивают риск рака молочной железы .
Таким образом, дефекты ген ATM вызывают редкое аутосомно-рециссивное заболевание - атаксию-телеангиэктазию , которое сопровождается гиперчувствительностью к ионизирующему излучению , иммунной недостаточностью , риском злокачественных заболеваний , мозжечковой атаксией вследствие дегенерации нейронов и др. [ Lavin, ea 1997 ]. Культивируемые клетки больных AT имеют нарушения активации р53 в ответ на ионизирующее облучение [ Kastan, ea 1992 , Canman, ea 1994 , Khanna, ea 1993 ] и нарушения сверочных точек клеточного цикла [ Shiloh, ea 1997 , Xu, ea 1996 , Morgan, ea 1997 ].
Фосфорилирование Ser-15 р53 в АТ-клетках в ответ на ионизирующее излучение значительно замедленно [ Siliciano, ea 1997 ]. Введение в АТ-клетки рекомбинантного АТМ восстанавливает способность этих клеток фосфорилировать Ser-15 после ионизирующего облучения [ Khanna, ea 1998 ]. Таким образом, белок АТМ также участвует в проведении сигнала от повреждения ДНК до индукции р53.
Показано, что мутантный ген кодирует белок, похожий на некоторые фосфатидилинозитол-3-киназы млекопитающих и грибов, принимающих участие во внутриклеточной передаче сигнала, мейотической рекомбинации и регуляции клеточного цикла. Более полная характеристика этого гена позволит выявлять гетерозиготных лиц с высоким риском злокачественных новообразований (например, рака молочной железы ), что будет способствовать ранней диагностике.
Смотрите также:
