Антиапоптотические эффекты PI3K (Активация PKB/AKT)


Gene: [16p133/PDPK1] 3-phosphoinositide dependent protein kinase-1 (PkB kinase)

Антиапоптотические эффекты PI3K обусловлены активацией серин-треониновой протеинкиназы PKB/Akt (впервые была идентифицирована как онкоген ретровируса AKT8, вызывающего Т-клеточные лимфомы у мышей AKR), которая блокирует апоптоз несколькими путями [ Khwaja, ea 1999 ] (см. рис. 5 ).инициируемая образованием комплекса между липидными продуктами PI3K и РКВ [ Franke T.F. et al, 1997 , Klippel A. et al, 1997 , Kauffmann-Zeh A. et al, 1997 , Khwaja A. et al, 1997 , Kulik G. et al, 1997 ]. Во-первых, она, как и Raf, обладает способностью фосфорилировать и инактивировать белок Bad . Кроме того, супрессируя функцию белка DAF-16 - транскрипционного фактора семейства Forkhead - PKB/Akt может ингибировать продукцию киллерных молекул, в частности Fas-лиганда . И, наконец, обнаружено, что PKB/Akt активирует функцию транскрипционных факторов семейства Rel/NF-kB

NF-kB ингибируют апоптоз несколькими путями ( рис. 5 ). В частности, он трансактивирует ген A1/Bfl1 - член семейства белков Bcl2, ингибирующий выброс цитохрома С и/или AIF [ Wang, ea 1999 ]. Наряду с этим, NF-kB увеличивает экспрессию ингибиторов апоптоза IAP1 и IAP2 , членов семейства белков IAP (Inhibitors of Apoptosis), блокирующих функцию каспазы 3 , каспазы 6 , каспазы 7 , каспазы 8 , каспазы 9 [ LaCasse, ea 1998 ].

Результаты многих работ свидетельствуют о том, что ключевым событием в реализации антиапоптического действия PI3K является активация РKВ , инициируемая образованием комплекса между липидными продуктами PI3K и РКВ [ Franke T.F. et al, 1997 , Klippel A. et al, 1997 , Kauffmann-Zeh A. et al, 1997 , Khwaja A. et al, 1997 , Kulik G. et al, 1997 ].

Активация РKВ проходит две основные стадии: связывание РН-домена ( pleckstrin homology ) фермента с основными продуктами липидкиназной реакции, катализируемой PI3K - PtdIns(3)P и/или PtdIns(3,4)P2 [ Franke T.F. et al, 1997 , Klippel A. et al, 1997 , Franke Т. et al, 1995 ], и фосфорилирование в положении Thr- 308 киназой PDK-1 ( phosphoinositide-dependent kinase-1 ) ( рис. 2 ) [ Alessi D. et al, 1997 , Alessi D. et al, 1998 ].

РI3K-Зависимая активация РKВ протекает независимо от действия PI3K на RAS/RAF/ERK-путь : если в первом случае достаточно связывания липидных продуктов PI3K с РKВ, то для реализации действия PI3K на МАР-киназы необходимым условием является участие протеинкиназного компонента PI3K [ Bondeva Т. et al, 1998 ].

Как дальше передается сигнал от РКВ и какова природа сигнальных путей, берущих начало от РКВ и контролирующих выживаемость клеток?

В настоящее время различают несколько независимых механизмов, активируемых через РKВ и способных привести к блоку апоптоза ( рис. 2 ). Следует отметить, что среди прямых мишеней РКВ не было обнаружено основных белков семейства Всl , относящихся к одним из наиболее распространенных негативных регуляторов апоптоза [ Kennedy S. et al, 1977 ]. Исключение составляет лишь Bad , фосфорилирование которого киназой РКВ предотвращает его связывание с Всl-2 [ Zha J. et al, 1996 , Zundel W. and Giaccia A., 1998 ]. Установлено, что медиаторами РКВ являются протеазы семейства каспаз , активируемые в процессе апоптоза. РКВ подавляет активность этих протеаз, что может лежать в основе его антиапоптического эффекта [ Kennedy S. et al, 1977 ].

К другим возможным эффекторам РКВ относят р70 S6-киназу , которая обладает выраженным антиапоптическим действием и активность которой возрастает при прямом фосфорилировании киназой РКВ [ Alessi D. et al, 1998 , Burgering В. and Coffer P., 1995 ].

И, наконец, результаты последних исследований выявили важную роль в индукции программированной клеточной гибели фермента GSK-3 ( glycogen synthetase kinase-3 ). Один из путей регуляции GSK-3 - его прямое фосфорилирование киназой РКВ, что вызывает резкое снижение активности GSK-3 [ Cross D. et al, 1995 , Delcommenne M. et al, 1998 ].

Смотрите также:

  • PI3K: регуляция сигнальных путей в клетке
  • PI3K: регуляция апоптоза: введение
  • PI3K: старение клеток
  • PI3K: эффекторы
  • Экспрессия онкогенов Ras и апоптоз
  • ОНКОГЕНЫ И АНТИОНКОГЕНЫ В РЕГУЛЯЦИИ АПОПТОЗА
  • АПОПТОЗ: ИНГИБИТОРЫ
  • PI3K: РЕГУЛЯЦИЯ АПОПТОЗА