Контроль сверочных точек при нарушении функций p53
р53 является ключевым компонентом некоторых сверочных точек. Он активируется в ответ на самые разные неблагоприятные воздействия, в том числе и приводящие к генетическим нарушениям - разрывы ДНК [ Giaccia, ea 1998 , Ko, ea 1996 ], недостаток пула нуклеотидов [ Agarwal, ea 1998 ], разрушение микротрубочек [ Sablina, ea 1998 ], отсутствие сегрегации хромосом в митозе [ Lanni, ea 1998 ] или ее неправильное завершение, приведшее к образованию микроядер [ Sablina, ea 1998 ]. При этом сенсорами повреждений ДНК являются, очевидно, ДНК-протеинкиназа и/или белок ATM (Ataxia-Teleangioectasia Mutated), обладающие способностью, с одной стороны, распознавать свободные концы ДНК, а с другой, - фосфорилировать р53 по Ser-15, препятствуя тем самым его связыванию с белком Mdm2 , последующему транспорту из ядра и деградации [ Prives, ea 1998 , Giaccia, ea 1998 ]. Сенсоры других вышеупомянутых аномалий и пути передачи при них сигнала к р53 пока неясны. Одним из следствий активации р53 является изменение экспрессии регулируемых им генов, таких как BAX , BCL2 и др., контролирующих апоптоз и p21WAF1 , GADD45 (Growth Arrest and DNA Damage-induced), экспрессия которых приводит к остановке клеточного цикла [ Agarwal, ea 1998 , Amundson, ea 1998 , Ko, ea 1996 ]. В результате клетка, в которой уже произошли или только могут произойти генетические изменения, либо гибнет в результате индукции апоптоза, либо останавливается в G1- или G2-, а иногда в S-фазе клеточного цикла. см. Выбор между апоптозом и остановкой клеточного цикла при активацию р53
Смотрите также:
