MDR1 Ген: Pgp человека, отношение к МЛУ
Pgp человека кодируется геном MDR1, принадлежащим к семейству MDR , локализованным в хромосоме 7 (7q21.1) .
Семейство MDR включает два гена человека ( MDR1 и MDR2 ) и три гена грызунов ( mdr1 , mdr2 , mdr3 ). С помощью метода трансфекции показано, что лишь один ген человека (MDR1) и два гена грызунов имеют отношение к МЛУ. Мутации в некоторых сайтах гена MDR1 могут приводить к изменению профиля перекрестной устойчивости клеток, т.е. к изменениям в связывании определенных субстратов. Введение в клетки гена MDR2 к лекарственной устойчивости не приводило [ Gros P. and Buschman E., 1993 ].
Показано, что продукт гена MDR2 (у мышей mdr2) присутствует в больших количествах на поверхности клеток, выстилающих желчные капилляры , функционирует как флипаза и транспортирует в желчь фосфатидилхолин [ Smit J.J.M. et al, 1993 ].
К МЛУ может приводить как изменение экспрессии гена MDR1, так и увеличение дозы гена - амплификация участка генома, содержащего ген MDR1 и еще пять или шесть сцепленных с ним генов [ Borst P., 1991 ]. Амплификация обнаруживается обычно в культивируемых клеточных линиях с высокими уровнями Pgp-МЛУ , а не в материале, получаемом от больных. К МЛУ могут приводить также стабилизация мРНК MDR1, регуляция на уровне синтеза и процессинга белка [ Bosh I. and Croop J., 1996 ].
Высказывались предположения и относительно возможности непосредственной регуляции активности Pgp его субстратами [ Bosh I. and Croop J., 1996 ].
Ген MDR1 имеет две промоторные области - нижний и верхний промоторы. В тканях и клеточных линиях находят по преимуществу экспрессию нижнего промотора, который и рассматривается как основной элемент, регулирующий активность этого гена [ Ueda К. et al, 1987 ].
Полный downtream-промотор гена mdr1 (-189 - +133), а также его 120 фрагмент (-119 - +1) негативно регулируются как WTр53 , так и мутантами р53 (His175, His234, Gln213, Gln248) в экспериментах по котрансфекции в клетках BHK TK и Saos-2 . 120 пн-фрагмент содержит множественный повтор PuPuPuC(A/T) , идентичный первым пяти основаниям канонической последовательности р53-респонсивного элемента, описанного El- Diery et al., 1992 . Структура и характеристики этого мотива предполагают, что он относится к новому классу р53-респонсивных элементов, которые опосредуют негативную регуляцию транскрипции как мутантами р53, так и WTp53. Мотив назван " p53 alternative conensus element " (" PA-GE ") ( The 7th p53 workshop (Canada), 1994, p.142 ).
Смотрите также:
